克罗恩病肛瘘患者挂线治疗后深度愈合的危险因素研究

邢增芳,郭麦颖

克罗恩病属消化道炎症性疾病，消化道黏膜各个部位多发，病因尚不明确，据报道，约15%～45%的克罗恩病患者合并直肠肛周病变，而直肠肛周病变中肛瘘占大部分，可能与肛周腺体感染、肛裂严重时穿透至直肠等因素有关[1-2]。目前克罗恩病肛瘘治疗方法主要包括外科治疗(如挂线引流术、肛周脓肿切开引流术、瘘管切开术等)、内科治疗(如免疫抑制剂、抗生素、生物制剂等)、内外科联合治疗，其中松弛挂线引流术具有充分引流、保护括约肌、降低术后大便失禁发生率、预防再次感染等优势，在有效缓解患者局部症状的同时可提高生物制剂临床疗效，且适用于肛门括约肌已破坏者，目前已被临床广泛推广[3-4]。但有报道显示克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后易出现复发，肛瘘深部治愈情况不佳，部分患者未达肛瘘深度愈合[5]。目前国内有关克罗恩病肛瘘的研究不多，且多为非对照研究，而关于影响患者挂线引流术后深度愈合相关因素的研究更少，故本文展开相关研究，旨在为其临床诊治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2013年2月至2018年2月于我院收治的114例克罗恩病肛瘘患者为研究对象，开展回顾性分析，获我院医学伦理委员会(批号：2013-4号)批准。114例患者中，男77例，女37例，年龄18～54岁，平均年龄(29.26±10.27)岁；蒙特利尔分型(疾病行为)：B1型58例，B2型54例，B3型2例；既往手术史：腹部手术6例，肛瘘切开术20例，脓肿引流术36例；瘘管范围：肛提肌上46例，肛提肌下68例；瘘管位置：括约肌外侧瘘16例，经括约肌瘘54例，括约肌上方瘘31例，括约肌间瘘13例；瘘管数目：单条且有分支54例，单条且无分支34例，多条26例；英夫利昔单抗维持治疗次数(次)：>3次48例，≤3次66例。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①参考《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[6]，患者经瘘管造影、内镜、肛管内超声、CT等检查确诊为克罗恩病肛瘘，伴纵行裂隙性溃疡、节段性病灶，炎症病变浸透肠壁全层，且有瘘管或裂沟出现，或伴非干酪性肉芽肿，或伴肛门区病变；②年龄≥18岁；③均首次接受挂线引流术治疗，无相关禁忌症；④临床资料完整。

1.2.2 排除标准 ①单纯性肛瘘；②伴严重心、肝、肾等重要脏器疾病；③严重凝血功能障碍、免疫系统疾病；④合并糖尿病、肿瘤病史、直肠肛管恶性病变；⑤伴活动性感染者，如败血症、活动性肝炎、结核等；⑥过敏体质或对本研究药物过敏；⑦妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 硬膜外麻醉成功后取患者俯卧折刀位，按术前MRI检查结果，行保留肛门括约肌松弛挂线引流术。基于直肠MRI指导下探明瘘管走向、内口所处位置，明确内外口、瘘管与肛门括约肌之间的关系。基于探针引导下顺着外口方位做放射状切口，直至括约肌外侧，切除内口，行原发感染灶搔刮处理。于原外口和各支管之间做小切口，行橡皮筋挂线引流，将支管内肉芽组织搔刮清除，直至充分引流。搔刮肛提肌上方瘘管后深部置入橡皮筋联合硅胶管，行松弛挂线引流。术后采用甲硝唑溶液对伤口进行冲洗，自术后第2天开始，每日换药1次，换药时保持切口清洁、无渗血、引流通畅。2周后去除肛提肌上方引流管，确保创面肉芽组织生长良好，挤压无明显分泌物流出。若牵拉橡皮筋或冲洗瘘道时出现阻力，则行橡皮筋逐步拆除。同时，分别于手术结束时及术后2、6周行英夫利昔单抗诱导治疗(5 mg/kg，静脉输注给药，瑞士Cilag AG公司生产)，后每8周进行1次英夫利昔单抗维持治疗(5 mg/kg，静脉输注给药)。

1.3.2 研究方法 统计患者一般资料，包括性别、年龄、蒙特利尔分型(疾病行为)、既往手术史、有无直肠炎症和直肠狭窄、瘘管范围、瘘管位置、瘘管数目、有无脓肿或空腔、英夫利昔单抗维持治疗次数等。挂线引流术后采用电话或门诊复查等形式随访15个月(每月随访1次)，分析术后深度愈合状况，并采用多因素Logistic回归分析患者挂线引流术后深度愈合的独立影响因素。

1.4 观察指标

分析患者挂线引流术后深度愈合情况，并统一患者一般资料，包括年龄、蒙特利尔分型(疾病行为)、有无直肠炎症和直肠狭窄、瘘管范围、瘘管数目、英夫利昔单抗维持治疗次数等，分析患者挂线引流术后深度愈合的独立影响因素。临床疗效判定标准[6]：①临床应答，外口数量或瘘管分泌物减少50%以上；②临床长期愈合，随访12个月以上，瘘管无明显疼痛或分泌物，外口呈闭合状态，未出现明显内口，且无脓肿，无需再次予以挂线引流术治疗；③深度愈合，MRI检查显示末次随访时T2加权图像(T2 weighted images，T2WI)序列瘘管高信号完全消失，原有高信号被低信号纤维化组织替代。直肠狭窄[6]：指检时于直肠内可触及环形或镰状狭窄带。按照术后肛瘘深度愈合发生状况，将所有患者分为深度愈合组与非深度愈合组。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 挂线引流术后深度愈合情况分析

所有患者术后均获得有效随访，均随访15个月。114例患者中，临床应答48例(42.11%)，临床长期愈合66例(57.89%)。其中，32例(48.48%)深度愈合，纳为深度愈合组；34例(51.52%)未达深度愈合，结合临床应答者，均纳为非深度愈合组。

2.2 影响克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的单因素分析

单因素分析结果显示，克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合与蒙特利尔分型(疾病行为)、直肠炎症、直肠狭窄、瘘管范围、瘘管数目、英夫利昔单抗维持治疗次数有明显相关性(P<0.05)，见表1。

表1影响患者挂线引流术后深度愈合的单因素分析 [n(%)]

注：#取校正检验卡方值；蒙特利尔分型(疾病行为)：B1为非狭窄非穿透型，B2为狭窄型，B3为穿透型

2.3 影响克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的多因素Logistic回归分析

以患者挂线引流术后深度愈合为因变量，以上述存在差异的单因素为自变量，纳入Logistic回归分析模型，予以量化赋值，见表2。结果显示，瘘管范围、瘘管数目、英夫利昔单抗维持治疗次数是克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的独立影响因素(P<0.05)，见表3。

表2量化赋值表

表3影响克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的多因素Logistic回归分析

3 讨论

克罗恩病属慢性炎症性疾病，病因尚不明确，可能与遗传、感染、免疫等因素有关，病理特征表现为肠道透壁性炎症性病变，大量免疫细胞浸润肠道黏膜各层，肠道黏膜增厚，溃疡呈裂隙样表现，各肠管之间、肠道与阴道和膀胱之间相继有瘘管出现；而病变易累及全胃肠道、肛周，其中肛周病变发生率高达3.8%～80.0%，而肛瘘最为常见[7-8]。

目前保留括约肌手术已成为治疗克罗恩病肛瘘的重要手段，主要包括生物材料填堵术、直肠推移黏膜瓣、经括约肌间瘘管结扎术及松弛挂线引流术等，前三者均属确定性手术，肠道炎症明确控制后方可实施，而考虑到克罗恩病属慢性疾病，确定性手术治疗后仍存在较高复发率，故松弛挂线引流术被临床广泛推广[9]。郑丽华等[10]也证实松弛挂线引流术能保护肛直环及肛门括约功能，降低克罗恩病肛瘘患者肛门不全失禁发生率。但刘玥等[11]通过对103例接受英夫利昔单抗联合松弛挂线引流术治疗的克罗恩病肛瘘患者进行回顾性分析，随访12～84个月，发现62.1%的患者肛瘘完全愈合，但1、3年累积肛瘘复发率分别为21.8%、32.6%，预示英夫利昔单抗联合松弛挂线引流术治疗克罗恩病肛瘘仍有较高复发率。本研究发现，114例患者术后随访15个月，发现临床长期愈合率占57.89%，与上述报道相似。但本研究中，114例患者中肛瘘深度愈合率仅占28.07%，非深度愈合占71.93%，预示患者挂线引流术后肛瘘深部治愈状况欠佳。Brochard等[12]发现49例维持性抗TNF治疗的克罗恩病肛瘘患者随访40个月后仅53.1%的患者达临床长期愈合，仅32.7%的患者达深度愈合。另有报道通过回顾性分析57例接受英夫利昔单抗联合松弛挂线引流术治疗的克罗恩病肛瘘患者的临床资料，发现随访12个月后临床长期愈合仅占57.9%，而深度愈合率达28.1%，侧面反映了挂线引流术后肛瘘深部治愈状况欠佳[13]。

本研究结果显示，瘘管范围、瘘管数目是克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的独立影响因素，与Zhang等[14]报道相似。分析其原因，多因瘘管位于肛提肌上方，属于高位肛瘘，极易诱发肛周肿痛、瘢痕化、反复感染，且因高位肛瘘内口多位于后方，手术处理相对复杂，克罗恩病肛瘘深度愈合困难；而瘘管单条且有分支或多条，预示分支及走行复杂，手术操作难度大，瘘管引流可能不彻底，且可能存在瘘管组织残余，导致肠管愈合难度增大，难以达到深度愈合。而本研究发现，英夫利昔单抗维持治疗次数是克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合的独立影响因素，预示在松弛挂线引流术治疗基础上予以英夫利昔单抗长期维持治疗，利于克罗恩病肛瘘术后深度愈合。既往报道显示英夫利昔单抗治疗会引起肛瘘外口过早闭合，促使深部瘘管引流不彻底，导致感染风险增加[15]。Yang等[16]也发现采用英夫利昔单抗治疗无法降低克罗恩病肛瘘手术率，相反会增加肛周脓肿引流手术，导致肛周脓肿风险增加。但2018年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见中推荐针对抗肿瘤坏死因子治疗获得临床缓解的克罗恩病肛瘘患者可行英夫利昔单抗维持治疗[17]。多项研究也发现，英夫利昔单抗长期维持治疗会增加患者瘘管长期愈合率[18-19]。分析其原因，英夫利昔单抗属一种肿瘤坏死因子-α人鼠嵌合体免疫球蛋白GI单克隆抗体，长期维持治疗可经拮抗患者免疫炎症通路上关键炎症因子肿瘤坏死因子-α，迅速诱导并长期维持肠道黏膜愈合作用，有效促进瘘管愈合。

本研究结果显示，蒙特利尔分型(疾病行为)、直肠炎症、直肠狭窄虽与克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合有明显相关性，但多因素Logistic回归分析，上述指标并非克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素。而Haennig等[20]发现蒙特利尔分型为B3型的克罗恩病肛瘘患者预后往往不佳，造口风险较高，容易影响瘘管深度愈合；而直肠炎、直肠狭窄是克罗恩病肛瘘深度愈合的危险因素，尤其是活动性直肠炎，其是瘘管愈合率下降、复发率升高的独立预测因素。Mao等也发现直肠炎症会导致患者肠黏膜屏障功能减弱、免疫功能降低，不利于克罗恩病肛瘘深度愈合[21-22]。分析造成上述差异的原因，可能与研究对象的选择、样本量大小、随访时间等因素有关，有待今后深入探讨。

综上，瘘管范围、瘘管数目、英夫利昔单抗维持治疗次数与克罗恩病肛瘘患者挂线引流术后深度愈合密切相关，临床上应引起足够重视。但本研究因样本量偏小，观察时间较短，导致结果可能存在一定偏差，有待今后进一步深入调查研究。