《制药工艺学》实验教学中嵌入双创教育的探索

张 杰，周淑晶，刘凤华，赵 岩，张 瑞，李进京

(佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007)

由于制药工程专业的特殊性，其创新创业教育实践体系的建设一直是困扰该类高校创业教育的一大难题。常见的实践方式是深入企业进行生产实习，在实习过程中，仍未摆脱传统的被动接收的教育理念，实习者难以发挥自主能动性，无法开拓其创新思维。另外，受限于行业的特点，企业在安全、技术保密、卫生要求和生产管理上都有极高的要求，使得学生很难融入整个生产过程，不能达到理想的实践效果，对培养学生的创业思维作用有限。

《制药工艺学》是制药工程专业核心的专业必修课，工艺优化是制药工艺学的重要任务之一。在合成步骤变革中，若一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，称为“一锅法”。“一锅法”工艺具有反应步骤少、操作简便、节约溶剂和劳动力成本、设备投资少，适于工业化生产等优点。使学生充分掌握“一锅法”工艺的原理和操作，对培养学生的创业能力有一定的帮助。在教学过程中，“一锅法”工艺以炎痛昔康的合成为例，由邻苯二甲酸酐出发制备糖精钠，再经缩合、重排扩环、甲基化、胺解制得目标产物。整个反应过程可简化为4个一锅法工艺，可在6个岗位上进行[1]，是“一锅法”工艺在药物制备过程中的完美应用。但是该药物的合成工艺先后有13个化学反应，步骤多，操作繁琐，在有限的学时内，很难引入到实验教学内容中。因此，学生对“一锅法”工艺的理解只停留在理论层面，并未实际操作，缺乏透彻的理解和深层次的思考。

实验是化学的灵魂，是使学生理解和领悟化学理论最便捷的方式，在化学教学中发挥着重要的作用。为了增强学生对“一锅法”工艺的理解和认识，本文将奥美拉唑的合成引入到制药工艺学实验教学内容中，将“一锅法”工艺做为实验教学与创新创业教育的融合点，实现专业课程与创新创业教育的有机结合，以期改善实验教学效果，提高教学质量，培养学生的创新创业能力。

1 实验内容

1.1 反应方程式

1.2 实验步骤

1.2.1 一锅法合成2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物[2]

在三颈烧瓶中加入2,3,5-三甲基吡啶，磷钨酸，搅拌下加热至90℃后滴加30% H2O2，保温5h，冷却后，加入少量水合肼除去未反应的H2O2。减压蒸馏除水，加入浓硫酸，加热至80℃左右，滴加混酸，反应5 h。反应结束后，将反应液倒入冰水混合物冷却，调节pH值=8后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N氧化物

1.2.2 一锅法合成2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶[3]

用冰醋酸将2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物溶解，90℃下滴加乙酐，滴毕，保温反应2h。减压回收溶剂，向残余物中加入15%盐酸，60℃保温反应2h，调pH值=8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶。

1.2.3 3,5-二甲基-2-氯甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成[4]

将2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶用二氯甲烷溶解，0℃滴加氯化亚砜，升至室温反应1.5 h，减压蒸除溶剂，用丙酮打浆，过滤，干燥后得3,5-二甲基-2-氯甲基-4-硝基吡啶盐酸盐。

1.2.4 5-甲氧基-2[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的合成[5]

将3,5-二甲基-2-氯甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，用甲醇溶解后，加入甲醇钠，回流5 h，除去甲醇后加水，在70～80 ℃下缓慢滴加浓盐酸调pH值=5，降至室温后，滤出固体，干燥，得5-甲氧基-2[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。

1.2.5 奥美拉唑的合成[6]

化合物5-甲氧基-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑用二氯甲烷溶解，冷却至- 20℃，缓慢加入用二氯甲烷稀释的间氯过氧苯甲酸，保温反应2 h，用10%碳酸钠水溶液中和，搅拌0.5 h，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后，在乙腈中冷冻析晶，得成品奥美拉唑。

2 注意事项

奥美拉唑的合成路线长，步骤多，会用到化学危险品、剧毒品如浓硫酸，浓硝酸，水合肼等，实验过程中应严格要求拿取方法、密切监控使用过程。另外，氯化亚砜对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈刺激作用，可引起灼伤。大量吸入后，会引起喉、支气管痉挛而致命，使用时应做好防护。本实验中涉及两个“一锅法”工艺，实验过程中，应着重强调对反应机理的理解，思考可以采用“一锅法”工艺的深层次原因，并类推到工业生产过程中，使得在创新创业中，掌握更具竞争力的生产工艺。

3 实验教学安排

由于本实验用时长，操作复杂，可安排在夏季学期专业实验中进行。其中一锅法合成2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物和一锅法合成2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶为必做项目，其它合成步骤可根据课时适当删减。每组宜安排3～4人，应有明确分工，实验过程中做好详细记录。实验结束后，做适当的总结分析，以加深对一锅法的理解。要求学生写出心得体会和畅想，以此形式尝试将一锅法应用于工业生产中，实现实验教学与创新创业教育的融合，达到提高学生创新创业能力的目的。

4 考评方法

本实验考评由预习报告，实验操作，实验报告，心得体会四部分组成，实验操作占40%。预习报告有助于学生对实验的理解和把控，可减少或避免实验中的错误和失误，占比为20%。实验报告可较好地反映出学生的实验态度，规范书写实验报告能提高实验者的观察能力，培养分析问题和解决问题的能力，占比为20%。心得体会能增强学生对“一锅法”的理解，在一定程度上可提高学生的创新创业能力，占比为20%。

5 结束语

对实验教学内容不断进行改革[7-8]，将“一锅法”工艺做为实验教学与创新创业教育的融合点，实现专业课程与创新创业教育的有机结合，可极大地促进学生创新创业能力的提高，是对制药工程专业创新创业教育实践体系建设的有益探索。