Terlipressin促进肝癌合并肝硬化半肝切除术后肝再生的前瞻性非随机研究

许庆祎，王垒，张冰，梁东，曾永毅，刘景丰

（福建医科大学孟超肝胆医院 肝胆外科，福建 福州 350025）

原发性肝癌为我国常见的恶性肿瘤，手术切除仍然是目前首选的治疗手段[1]。在我国80.12%的肝癌合并肝硬化[1]，肝硬化是肝癌发生发展的重要环节，也是影响肝癌预后的重要因素[2-4]。肝硬化患者肝功能储备往往不足，术后肝肾功能不全、肝肾综合征、小肝综合征发生率很高[3，5]。另外，肝硬化也是影响肝切除术后肝再生的危险因素[6]。

Terlipressin（特利加压素）可选择性收缩内脏毛细血管，改善重要脏器灌注。系统综述和Meta分析证实Terlipressin可以改善肝切除术后肝肾功能的恢复，减少肝肾综合征的发生[7-9]。动物研究发现Terlipressin能有效缓解门静脉高灌注状态，降低门静脉压力，提高肝大部切除术后小体积肝存活率[10-11]。然而，Terlipressin能否改善半肝切除术后患者的肝肾功能、是否可预防肝肾综合征、能否促进肝再生，尚未见文献报道。因此，我们设计一项前瞻性非随机对照实验，观察半肝切除术后预防性使用Terlipressin的疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

前瞻性分析福建医科大学孟超肝胆医院自2017年10月至2018年8月期间肝癌合并肝硬化并行半肝切除术的患者，收集患者的性别、年龄、肝肾功能以及术中情况等基线指标。研究方案经本院伦理委员会批准，并与患者家属签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

患者入选标准：（1）合并乙肝肝硬化，巴塞罗那分期为A、B、C期；（2）肝功能为Clid-PughA级，或B级经术前治疗改善至A级；（3）术前临床诊断为原发性肝癌，术后病理证实为肝细胞肝癌、胆管细胞癌或混合性细胞癌；（4）半肝切除（残肝体积＞40%）；（5）术前吲哚菁绿滞留试验ICGR 15＜15%；（6）乙肝病史；（7）术前肾功能正常。

排除标准：（1）有活动性肝炎表现；（2）肝癌合并大血管侵犯；（3）肝癌复发再次手术治疗者；（4）已知对Terlipressin过敏者；（5）活动性消化道出血、肝功能障碍、凝血功能严重减退并且无法纠正，或其他Terlipressin禁忌证者；（6）有肾脏基础疾病；（7）围手术期使用过肾脏、肝脏毒性药物。

1.3 分组和治疗方法

所有患者术前均行ICG试验评价肝储备功能，并行腹腔镜下或开腹左/右半肝切除术。试验组：对一般情况较差、肿瘤体积较大、肝储备功能不足的患者采用Terlipressin（德国辉凌制药有限公司产品），即术后第1天开始使用Terlipressin，2 mg/d，24 h持续泵入，术后连续使用5 d。对照组：不使用Terlipressin。两组患者术后均常规保肝及营养支持治疗。出现下列情况，研究将中止：剂量调整后仍出现不能耐受的不良反应，患者需要接受研究方案以外的降压素，或者患者主动要求退出研究。不能耐受的不良反应定义如下：≥3级的非血液毒性；中性粒细胞减少或发热4级；血小板减少4级；血小板减少3级合并出血；≥3级的心脏毒性；≥3级的肝脏和肾脏毒性。包含但不仅限于以上患者出现不良反应，且可能危机患者生命及诊疗过程之情形；以上所有不良反应的级别将参照NCI-CTCAE（V4.0.3）。

1.4 指标评估

1.4.1 主要结局指标：采用IQQA-Liver系统对所有患者术前、术后5 d及术后2个月的CT图像进行三维可视化重建，计算术后5 d肝再生率（liver regeneration rate，LRR5d）、术后2个月后LRR（LRR2mon）、肝继续再生率（ΔLLR=LRR2mon-LLR5d）。

肝脏三维重建：Dicom格式256层螺旋CT（荷兰飞利浦公司产品），层厚2 mm，包括平扫期，动脉期、门脉期、静脉期及延时期的影像资料，检查断层图像数据导入IQQA-Liver系统（美国EDDA公司产品）进行肝脏、肝脏脉管系统、肿瘤的三维重建。应用交互式虚拟切除技术，划定预切除肝脏脉管、肝组织范围，所有病例均模拟解剖性肝切除（均为半肝切除），计算肿瘤体积、全肝体积，剩余肝体积（remanent liver volume，RLV）。全程由1名副主任医师以上肝胆外科以实际影像医师指导完成[12]。

肝再生率：以术前全肝体积（TLV）-术中预切除肝脏体积（V）作为术后初始肝体积（initial liver volume，ILV），通过下述公式计算得出术后早期的LRR：LRR（%）=（RLV-ILV）／ILV×100。

1.4.2 次要结局指标：两组患者的腹腔日腹腔积液引流量、日平均尿量，术后肝肾功能、尿量变化，监测有无心血管意外、电解质紊乱事件发生率，记录各种术后并发症发生率。心血管事件包括术后新近出现的严重血压、心电图异常。术后并发症依据Clavien Grade分级法进行分级。

1.5 随访

采用门诊、电话及邮件方式随访，随访内容为检查患者肝肾功能、凝血功能、肿瘤指标（AFP）；B超及CT检查患者肝脏再生情况。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用两样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组流程及基线特征

根据入排标准，共有68例患者进入统计学分析，其中试验组37例，对照组31例（详见图1）。两组之间基线特征基本一致（详见表1）。

图1 患者入组流程图

表1 两组基线特征对比

2.2 肝脏三维重建

68例患者均行术前、术后第5天、术后2个月肝脏CT扫描，并进行肝脏三维重建。三维重建结果可清楚显示肿瘤大小、全肝大小，并能精确计算肿瘤体积、全肝体积，剩余肝体积（见图2）。

图2 肝脏三维重建

2.3 肝再生率

两组术后LRR5d差异没有统计学意义（P＞0.05）。两组术后LRR2mon差异有统计学意义（P=0.023）。两组术后ΔLLR差异有统计学意义（P=0.002），详见表2。

表2 两组术后肝再生率的比较（%）

2.4 肝肾功能恢复情况

两组术后第1、3、5天ALT、AST、BUN详见表3。

表3 两组术后肝肾功能比较

2.5 术后并发症

试验组术后腹腔感染率高于对照组（P=0.038），但是两组之间其他并发症发生率无统计学差异（P＞0.05），详见表4。

表4 两组术后并发症对比（例）

2.6 术后恢复情况

试验组术后恢复明显快于对照组（P＜0.05），详见表5。

表5 两组术后恢复情况对比

2.7 术后电解质紊乱、心血管事件

两组之间术后电解质紊乱、心血管事件发生率无统计学差异（P＞0.05），详见表6。

表6 两组术后电解质紊乱、心血管事件对比（例）

3 讨论

肝硬化是肝癌肝切除术后并发症的危险因素[3]，也是影响肝再生的重要因素[6]。本研究前瞻性地将Terlipressin运用于肝癌合并肝硬化的半肝切除患者，结果发现Terlipressin能促进半肝切除术后残余肝的再生。

肝硬化是肝癌患者围手术期出现肝肾功能不全、肝肾综合征、小肝综合征甚至死亡的独立危险因素[3]，原因可能是：（1）肝癌合并肝硬化肝功能储备不足，肝脏的合成、分泌及排泄功能减退；（2）肝癌合并肝硬化肝组织坏死范围大，肝切除范围增大，手术创伤增大，从而增加了术后肝衰竭的风险。肝大部分切除术包括半肝切除术，也会增加术后肝功能不全甚至肝衰竭的风险，原因可能是肝大部切除术后门静脉高压引起肝脏微循环紊乱、组织缺氧、肝细胞空泡样变性[13]。孙平等[14]研究发现对于肝储备功能差或肝切除范围大的肝癌患者，预防性应用Terlipressin能有效促进患者术后肝肾功能的恢复，减少肝肾综合征的发生。李民等[15]研究发现Terlipressin能减少肝癌合并肝硬化患者肝切除术后腹水的形成，缩短患者的引流管拔管时间与住院时间，促进患者的术后康复。对于肝癌合并肝硬化的半肝切除患者，本研究发现Terlipressin不仅能减少术后腹水的生成、腹腔感染的发生，还能促进患者术后肝功能的恢复、减少肝肾综合征的发生、缩短患者的引流管拔管时间与住院时间。

肝再生是肝大部切除术的基础[16]，但是肝癌合并肝硬化肝再生能力大大受损。吴心强等[6]认为肝硬化肝再生过程缓慢，所需时间更长，并且再生肝细胞多不能发育成熟，再生肝脏仍为硬化肝脏。但是，研究发现部分肝切除可以促进肝癌合并肝硬化的肝再生，并且能减少残余肝的纤维化增生、改善再生肝的纤维化结构[17-18]。门静脉为肝切除术后肝再生提供必要的营养支持，但是大部肝切除或半肝切除术后门静脉高压并不利于残余肝的再生。Terlipressin具有调节门静脉压力的作用，研究发现Terlipressin可有效降低小鼠肝大部分切除术后门静脉高灌注、促进肝细胞再生[10-11，19]，其机制可能与多种细胞因子、生长因子、炎症因子等相互作用有关。本研究发现，肝癌合并肝硬化的半肝切除患者术后应用Terlipressin可以提高术后2个月的肝再生率及肝持续再生率。因此，我们认为Terlipressin能维持肝癌合并肝硬化半肝切除术后残余肝的持续增长，机制可能与肝功能的改善、门静脉压的调节有关。

然而，本研究仍存在许多不足之处：（1）本研究作为一项前瞻性的探索性试验，病例数较少可能会削弱结论的可信度；（2）本研究作为一项探索性试验，未能实现随机和盲法，并且试验组多为肝功能较差的患者，具有明显的选择偏倚；（3）目前肝再生缺乏相应的“金标准”，本研究只对再生肝的“量”进行评价，而对再生肝的“质”缺少评判；（4）影响肝再生的因素除了肝硬化还包括年龄[20]、肥胖[21]、脂肪肝[22]、残余肝体积及左右半肝等，本研究对这些因素未进行严格控制；（5）本研究对肝再生的机制缺乏深入的研究，如细胞因子TNF-α、IL6等的监测[23]。