影响胰腺癌特异性生存率的相关因素分析

张灵敏,路 宁,袁 慧,袁 伟,李 欣,官 彬,张明鑫*

(1西安交通大学第一附属医院麻醉科,西安 710061;2西安医学院第一附属医院消化内科,陕西 西安 710077;*通讯作者,E-mail:zmx3115@163.com)

胰腺癌是消化系统的难治性恶性肿瘤之一,由于其具有病程短,恶性程度高,早期诊断和治疗困难等特点,因此预后极差。据统计,在胰腺癌确诊后,只有约24%的患者能够存活1年,而能够存活5年及以上的患者只有约9%[1]。根据GLOBOCAN估计,2018年胰腺癌估计新发病例458 918例,占所有癌症的2.5%;死亡438 242例,占癌症所致死亡总数的4.5%[2]。在中国,胰腺癌同样是一种诊断和治疗都充满困难的恶性肿瘤。有研究显示,胰腺癌是中国继肺癌和支气管癌、胃癌、肝癌、食道、结肠直肠后,第六大男性和女性肿瘤患者死亡的原因,并且我国的胰腺癌死亡率占新发病例的88.12%,仅次于肝癌[3]。根据美国国家癌症研究所的癌症统计数据报告显示,2008-2014年美国胰腺癌的5年生存率仅为8.5%,同样地,我国仅为7.2%,并且在所有肿瘤中最低[3,4]。由此可见,胰腺癌是中国乃至全球最致命的恶性肿瘤之一。有数据显示,从2014-2018年以来,尽管癌症治疗方法和技术在不断进步,但胰腺癌的5年生存率仅为9%,与此同时,胰腺癌的死亡率/发病率的比值高达94%,因此迫切需要进一步提高患者的生存率,有效改善患者预后[5]。因此本文就可能影响胰腺癌患者肿瘤特异性死亡的相关因素进行分析,并提供临床相关预后模型,为胰腺癌预后高危人群的筛选及治疗方案的合理选择提供依据。

1 资料和方法

1.1 临床相关资料

本文以从美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”(SEER数据库)中提取2010年1月1日到2010年12月31日被诊断为胰腺癌且临床资料完整的776例患者为研究对象,以临床死亡为随访终点,以2015年12月31日为随访截止日期,患者组织学类型以ICD-O-3为分类标准。本文共纳入年龄、性别、种族、肿瘤原发部位、淋巴结阳性比率(=淋巴结阳性个数/被检淋巴结个数)、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、是否化疗、放疗顺序、淋巴结清扫个数、是否手术、手术类型等17个临床相关因素进行分析讨论。所有患者均只患有胰腺癌,均为肿瘤特异性死亡,组织学类型为胰腺腺癌或胰腺腺泡细胞癌,且生存时间均不小于1个月。

1.2 统计学方法

采用SPSS 21.0及R 3.5.3统计学软件进行分析。采用R软件的“glmnet”包对建模组进行LASSO回归分析筛选变量。SPSS软件进行肿瘤特异性生存率的计算及生存曲线的绘制,并对筛选变量进行单因素和多因素COX回归分析。基于多因素COX回归分析系数,使用R软件的“rms”包进行可视化nomogram的制作并预测生存率,并计算一致性指数(C-index)及绘制校准曲线(calibration curve)以评估模型精确性,均经过Bootstrap重复进行1 000次。

2 结果

2.1 胰腺癌发病趋势及特异性生存率

胰腺癌发病趋势整体呈较快的上升趋势,尤其从1999年开始陡然上升。患者1年,3年和5年特异性生存率分别为67.72%(95%CI 66.04%-69.40%),26.93%(95%CI 25.33%-28.53%),15.91%(95%CI 14.58%-17.24%),中位生存时间为19.00个月(95%CI 17.39-20.61,见图1)。

2.2 建模组和验证组患者分组方式及资料比较

本研究采用R软件中“caret”包的“createDataPartition”按照7∶3比例将患者分为建模组和验证组,建模组用于变量选取、系数估计及建立模型,验证组用来检验模型的准确程度,最终建模组纳入544例,验证组232例,两组患者的年龄、性别、种族、肿瘤原发部位、淋巴结阳性比率、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、是否化疗、放疗顺序、淋巴结清扫个数、是否手术、手术类型比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 建模组LASSO COX回归模型

采用LASSO回归模型在建模组筛选变量用于进行单因素及多因素COX回归分析,在偏似然残差(lambda.min)时筛选出15个因素,而在偏似然残差一个方差(lambda.1se)时则筛选出4个因素,为避免遗漏重要因素,本研究选择lambda.min代表的模型,即纳入年龄、性别、种族、肿瘤原发部位、淋巴结阳性比率、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、是否化疗、放疗顺序、是否手术、手术类型,见图2。

A.胰腺癌发病趋势 B.胰腺癌特异性生存率曲线

进一步将上述因素进行单因素回归分析,结果显示,阳性淋巴结比率、肿瘤大小、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、是否化疗、是否手术、手术类型是影响患者预后的相关危险因素(见表1);然后将P<0.05的因素纳入多因素COX回归进行进一步分析,结果显示,淋巴结阳性比率、肿瘤大小、T分期、N分期、是否化疗、是否手术是影响胰腺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05,见表2)。

2.4 建模组nomogram模型的建立

根据胰腺癌患者多因素COX回归分析结果,建立预测胰腺癌患者死亡风险的nomogram模型。在这个模型中,N分期的线段最短,肿瘤大小的线段最长,根据每个因素所对应的的分值,相加后可得出总分,然后总分下对应的就是本模型预测的生存率(见图3)。

表1 单因素COX回归分析

Table 1 Univariate COX regression analysis

*手术类型:1=局部切除肿瘤或部分胰腺切除术;2=局部或部分胰腺切除术和十二指肠切除术;3=胰十二指肠切除术;4=全胰切除术;5=全胰切除术和胃大部切除术或十二指肠切除术;6=扩大胰十二指肠切除术;7=无

表2 多因素COX回归分析

Table 2 Multivariate COX regression analysis

相关因素HR95%CIWald χ2P 相关因素HR95%CIWald χ2P阳性淋巴结比率 ≤25% >25%-50% >50%-75% >75%11.4231.6712.2421.108-1.8271.050-2.6591.294-3.88415.908 0.002 肿瘤大小 ≤20 mm 21-40 mm 41-60 mm >60 mm12.0982.4663.8251.474-2.9851.643-3.7012.068-7.07625.647<0.001N分期 N0 N111.2611.005-1.5824.0070.045T分期 T1 T2 T3 T410.7490.9541.5060.393-1.4260.540-1.6860.759-2.9878.8510.039是否化疗 是 否11.9661.591-2.42939.258<0.001是否手术 是 否12.0171.172-3.4726.4190.011

图3 预测胰腺癌患者生存率的nomogram模型

2.5 nomogram模型的内部和外部验证

本研究建模组构建的nomogram模型的C-index值为0.652(95%CI 0.626-0.678),同时绘制校准曲线作为内部验证,绘制验证组患者的校准曲线作为外部验证,结果均显示1年,3年和5年的预测生存率与实际生存率之间具有较好的一致性(见图4)。

A.nomogram模型1,3和5年生存率的内部验证B.nomogram模型1,3和5年生存率的外部验证

此外,本模型还给出了预测肿瘤特异性生存率的公式:

1年特异性生存率=2.505 2×10-5×总分3-1.668 5×10-3×总分2-6.186 8×10-4×总分+0.895 6;

3年特异性生存率=6.676 7×10-5×总分3-1.568 4×10-3×总分2-2.792 7×10-2×总分+0.676 3;

5年特异性生存率=7.938 6×10-5×总分3-1.094 4×10-3×总分2-3.551 4×10-2×总分+0.560 5。

3 讨论

众所周知,胰腺癌是消化系统中恶性程度最高的肿瘤,因此又被人们称作“癌中之王”,其恶性程度可见一斑。根据美国癌症统计研究显示,预计到2030年,胰腺癌所致癌症相关死亡将位居美国第二位[6]。此外,最新的统计数据也显示,我国胰腺癌的发病率在所有恶性肿瘤中排第8位,且5年累积生存率仅为7.2%[7]。由于目前胰腺癌的切除率和化疗有效率低,并且胰腺癌的发病率和死亡率还有明显的上升趋势,因此胰腺癌是我国乃至全球影响居民健康最主要的癌症之一,对我国乃至全球社会和患者家属均造成了严重的经济负担[8-10]。因此,作为严重危害全人类健康的重大公共卫生问题之一的胰腺癌,已经成为了目前临床和基础研究的热点。

本文首先通过对SEER数据库有记录以来的确诊例数分析发现,胰腺癌的发病例数随着时间的增加,整体呈上升趋势,与目前的研究相一致。并且由发病趋势可以看出,在1999年后胰腺癌的发病率呈现陡然上升的趋势,这与诊断效率的提高有极大的关系,与此同时,胰腺癌的治疗和管理在这一时期也有所改善,因此死亡率也开始降低,这些都归功于医疗技术和药物的发展[11]。此外,有研究显示,胰腺癌发病率也将随着年龄的增长而增加,随着全球人口老龄化的加重,胰腺癌确诊和死亡人数将大幅增加,预计到2040年,欧盟的病例数将进一步增加30%以上,对医护人员构成严重的挑战[12]。

有学者认为[13],胰腺癌的恶性肿瘤特性所表现出的致密促纤维增生反应(这是指由各种因素刺激的肿瘤周围的致密纤维组织的生长,特别是TGF-β)会明显降低化疗对胰腺癌的治疗效果,此外,化疗也具有靶向特定癌细胞的能力,因而使得胰腺癌化疗效果的评估具有挑战性。本研究结果显示,未接受化疗患者的HR是接受化疗患者的1.966倍,说明接受化疗为预后的保护因素,这一结果为胰腺癌患者接受化疗以延长生存期提供了有力的依据。此外,本研究结果显示接受术前新辅助化疗与术后化疗的效果基本一致,说明胰腺癌患者无需强调化疗顺序,更应该结合其化疗的不良反应等来选择合适的化疗方法。

已有多项研究表明,肿瘤大小<3 cm而无淋巴转移的早期患者预后较好,手术切除肿瘤后5年生存率高达25%-30%,该结果也表明早期诊断对于肿瘤的治疗和处理至关重要[14,15]。由nomogram图可以看出,本研究同样得出接受手术治疗,尤其是肿瘤较小的患者,其肿瘤特异性生存期更长。有趣的是,本文中M分期并不是影响胰腺癌特异性生存的独立危险因素,并且本文构建的nomogram模型中的N分期评分分值也最低,这一结论也从侧面可以反映出使用传统的TNM分期对胰腺癌患者进行预后评价存在一定的缺陷。由于胰腺癌晚期极易侵犯周围周围脏器和血管,即已经到达了T分期的晚期,并且在侵犯腹腔干或肠系膜上动脉时(即T4期)已失去了手术的机会[16],可见T分期的重要性,因此T分期也是影响胰腺癌特异性生存的重要独立危险因素之一。

此外,接受何种手术类型并不是预后独立影响因子,因此对于能接受手术治疗的患者,因在医生的建议下行手术治疗,因为未接受手术治疗患者的HR为接受手术的2.017倍。淋巴结阳性比率可能对胰腺癌的预后产生影响最初是由Berger通过对行胰十二指肠切除术的患者进行分析后发现的,后来众多学者通过研究均发现淋巴结阳性比率是影响胰腺癌预后的独立危险因素,甚至有学者将淋巴结阳性比率认为是胰腺癌患者最强预后影响因子[17-19],也与本文中淋巴结阳性比率作为影响预后的独立危险因素这一结果相一致。

综上所述,淋巴结阳性比率、肿瘤大小、T分期、N分期、是否化疗、是否手术是影响胰腺癌患者预后的独立危险因素,构建的nomogram模型具有较好的预测价值,可为临床治疗决策和临床研究方案设计提供参考和依据。