多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、TNF-α、CRP及IL-6水平检测

谭鑫

[摘要] 目的 探討检测多发性骨髓瘤（MM）患者血清β2-微球蛋白（β2-MG）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）的临床价值。 方法 选择2016年12月～2017年12月我院血液科收治的93例MM患者为研究组，根据Durie-Salmon分期将研究组分为D-SⅠ期组（24例），D-SⅡ期组（39例），D-SⅢ期组（30例），所有MM患者均经VTD 或CTD方案化疗。并选择60例健康志愿者为对照组，比较研究组和对照组、不同D-S分期组、研究组化疗前后血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6的差异。 结果 与健康对照组相比，研究组患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平明显增高[（9.21±3.62）mg/L vs （1.62±0.51） mg/L、（25.14±5.02）mg/L vs （3.05±0.02）mg/L、（66.15±10.35）pg/L vs （22.11±9.36）pg/L]，TNF-α明显降低[（268.52±31.73）ng/L vs （339.85±33.95）ng/L]，差异有统计学意义（P<0.05）。不同D-S分期MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平依次为：D-SⅢ期>D-SⅡ期组>D-SⅠ期组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。经化疗后MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平显著下降，TNF-α 水平显著上升，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 检测血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平有助于MM诊断、判断病情程度及临床治疗效果。

[关键词] 多发性骨髓瘤;血清β2-微球蛋白;肿瘤坏死因子-α;C反应蛋白;白细胞介素-6

[中图分类号] R733.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）26-0013-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of detection of serum β2-microglobulin（β2-MG）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， C-reactive protein （CRP） and interleukin-6 （IL-6） in patients with multiple myeloma （MM）. Methods 93 patients with MM admitted to our Department of Hematology from December 2016 to December 2017 were enrolled. The study group was divided into D-SⅠ group（24 cases）， D-SⅡ group （39 cases）， D-SⅢ group （30 cases） according to Durie-Salmon stage. All MM patients were treated with VTD or CTD regimen. 60 healthy volunteers were selected as the control group. The differences of serum β2-MG， TNF-α， CRP and IL-6 between the study group and the control group， the different D-S staging group and in the study group before and after chemotherapy were compared. Results Compared with those of the healthy control group， serum β2-MG， CRP， and IL-6 levels were significantly higher in the study group [（9.21±3.62） mg/L vs （1.62±0.51） mg/L， （25.14±5.02） mg/L vs （3.05±0.02） mg/L， （66.15±10.35） pg/L vs （22.11± 9.36） pg/L]， and TNF-α in the study group was significantly decreased [（268.52±31.73） ng/L vs （339.85±33.95 ） ng/L]， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum β2-MG， CRP and IL-6 in patients with different DS stage MM were： D-SⅢ>D-SⅡ stage>D-SⅠ stage group. The differences between groups were statistically significant（P<0.05）. After chemotherapy， the levels of serum β2-MG， CRP and IL-6 in MM patients decreased significantly， and the levels of TNF-α increased significantly （P<0.05）. Conclusion The detection of serum β2-MG， TNF-α， CRP， IL-6 levels is helpful for MM diagnosis， judgment of disease severity and clinical treatment effect.

[Key words] Multiple myeloma; Serum β2-microglobulin; Tumor necrosis factor-α; C-reactive protein; Interleukin-6

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种以浆细胞克隆性增殖的恶性造血系统肿瘤，我国MM发病率为1/10万，好发于70岁以上老年人[1-2]，贫血、顽固性骨痛、尿液检查本周蛋白阳性为其主要特征。MM患者存在免疫球蛋白、炎症因子等血清指标异常，上述指标的检测在MM早期诊断、早期治疗、病情评估、疗效评价中均有较高价值[3]。β2-MG能够有效反映MM骨髓瘤细胞增殖活性，TNF-α、CRP、IL-6均为重要的炎症因子，并参与机体免疫调节、细胞生长等过程，在MM患者中存在一定的变化规律。本研究对MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平进行检测，探讨其在MM诊断、病情评估和临床疗效评价中的价值，以期对临床诊疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般資料

选择2016年12月～2017年12月我院血液肿瘤科住院部收治93例MM患者为研究组，其中初诊MM者83例，复发10例，Durie-Salmon分期Ⅰ期24例，Ⅱ期39例，Ⅲ期30例。研究组患者均经以下标准进行筛选，纳入标准：均经细胞遗传学检查，符合张之南编写的第三版《血液病诊断及疗效标准》中MM的诊断标准[4]。排除标准：经确诊的其他类型血液肿瘤者;严重肝肾功能不全者;预期生存期<3个月者;化疗不耐受者;中途退出者;抵触本研究者;随访失联者。选择60例健康志愿者为对照组，两组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2方法

1.2.1 化疗方法  研究组患者49例采用VTD方案化疗：长春新碱0.5 mg静脉点滴，第1～4天，沙利度胺（50～100）mg/d于化疗第1～21天口服，地塞米松注射液（15～20）mg/d于第1～4天、第9～12天静脉注射，4～5周为1个疗程，至少接受2个疗程以上化疗。44例采用CTD方案化疗：环磷酰胺（400 mg/m2）于化疗第1、8 天静脉点滴，沙利度胺、地塞米松用法同上，4～5周为1个疗程，至少接受2个疗程以上化疗。治疗过程充分水化、碱化尿液，并根据个体化疗耐受情况给予对症处理，恶心呕吐较重者给予阿扎司琼注射液或格拉司琼注射液静脉注射;感染者给予抗生素、抗真菌治疗;长期使用沙利度胺者给予口服拜阿司匹林100 mg/d;骨骼损害者接受唑来磷酸4 mg静脉注射，每4周1次;合并高钙血症者应用降钙素皮下注射。完全缓解（CR）或接近完全缓解（nCR）后，根据患者经济能力，采用原有方案或TD方案等巩固治疗。

1.2.2血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6检测方法  研究组患者均于化疗前、化疗结束后8 周检测血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平。抽取患者空腹静脉血5 mL，德国Eppendorf 5810 型离心机3000 r/min离心10 min后取上清，-70℃冷冻保存于日本Sanyo超低温冰箱待检。CRP、TNF-α、IL-6（将标本稀释10倍后加入反应板条，37℃环境下孕育60 min，经洗板处理后加入酶结合物工作液并封板，37℃环境下孕育30 min，再经4次洗板后加入显色剂，37℃环境下避光孕育10～25 min，加入终止液后测量OD450值）采用ELISA法检测，β2-MG检测采用免疫比浊法（将标本加入HM Tase校准管后，再加入含β2-MG抗体的聚苯乙烯胶颗粒悬浮液1 mL，在37℃环境下反应5 min，再于37℃环境下加入10 μL蒸馏水、10 μL校准品及10 μL标准血清），检查设备为日本Olympus全自动生化检测仪，自带试剂盒。

对照组于入组后进行血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平检测，检测设备及方法同观察组。

1.3 观察指标

比较MM患者和正常对照组血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的差异，并比较不同D-S分期，化疗前后MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的差异。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或单因素方差分析比较，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM患者和正常对照组血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的比较

研究组患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平高于对照组，TNF-α 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 不同D-S分期MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的比较

不同D-S分期MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），血清β2-MG、CRP、IL-6水平随着MM病情加重逐渐增高，TNF-α 随着MM病情加重逐渐降低，组间两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3化疗前后MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的变化比较

经化疗后MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平显著下降，TNF-α水平显著上升，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

MM是具有合成与分泌免疫球蛋白能力的浆细胞恶性增生所致的血液系统恶性肿瘤，占恶性肿瘤的1%～2%，占血液肿瘤的10%[5]。临床上以多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾损害等主要伴发症状多见。浆细胞恶性增殖引起骨质破坏、尿中本周蛋白、异常免疫球蛋白增加，破坏肾功能和免疫功能，抑制正常免疫球蛋白生成，同时导致对细菌易感性的增加。因此检测MM患者血清β2-MG及炎性因子水平对MM的诊治有重要意义。

β2-MG为血小板、多形核白细胞以及淋巴细胞分泌的小分子球蛋白，属细胞膜上完整组织相容性抗原 HLA 的组成部分，可有效反映MM骨髓瘤细胞增殖活性[6，7]，临床上常根据血清β2-MG对MM患者进行分期。血清β2-MG与肿瘤负荷有关，能直接反映患者体内肿瘤负荷，关系患者生存期。本研究显示MM患者血清β2-MG明显高于正常对照组，与MM患者肾功能下降、大量管型形成、β2-MG排除减少有关[8，9]。同时血清β2-MG随着MM患者D-S分期的加重而增高，说明血清β2-MG可有效反映MM患者病情的严重程度，用于指导临床诊断和分级。TNF-α是由活化的单核细胞或巨噬细胞产生的炎症因子，能显著抑制或杀伤肿瘤细胞，促进细胞繁殖和分化，并参与机体自身免疫过程，具有抗感染、促进中性粒细胞吞噬等作用[10，11]。MM患者由于免疫功能受抑制，TNF-α水平下降[12，13]，本研究显示MM患者血清TNF-α水平显著低于正常对照组，且随着D-S分期的加重而下降，提示血清TNF-α同样可用于鉴别MM及指导临床诊治。CRP是由肝细胞合成的一种急性时相蛋白，在机体组织损伤、炎症反应时，表达明显上调，是炎症反应的敏感指标，MM患者体内CRP水平升高经浸润、聚集等途径或影响相应细胞因子水平而引起相应受体细胞活化，從而导致机体一系列病变的发生。IL-6 是由血管内皮细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞分泌的细胞因子，具有调节细胞生长、分化、免疫功能，并参与炎性反应过程[13]。同时IL-6诱导MM患者浆细胞增殖，有效反映肿瘤的负荷、预后、分期等。MM患者β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的变化提示免疫机制、细胞因子及炎性分子均可能参与了MM病变的过程，通过免疫应答、补体途径、炎性机制等发挥作用。本研究显示，MM患者血清CRP、IL-6均明显高于正常对照组，且随着MM病情加重逐渐增高，是判断MM病情的重要指标。以往研究显示，β2-MG在MM早期诊断中具有重要的价值，能够早期提示病变的存在[14]。还有学者指出，β2-MG及多种细胞因子不仅在MM的诊断中发挥重要作用，而且还可以评价患者治疗效果[15]。本研究显示MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平可用于判断临床治疗效果，血清β2-MG、CRP、IL-6在治疗后均出现下降，TNF-α在治疗后上升，β2-MG、CRP、IL-6水平的下降，提示肿瘤细胞增殖被有效抑制，机体炎性反应水平下降，TNF-α水平上升提示MM患者免疫功能得到有效恢复，说明MM患者对治疗方案敏感，也进一步表明血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6可用于评估治疗、预测预后。

综上所述，MM患者血清 β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平发生规律性变化幅度高于健康志愿者，且随病情严重程度加重而增加。因此，血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6是诊断MM、评估MM病情、判断临床治疗效果的有效指标，值得临床推广。

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（收稿日期：2019-03-18）