醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者辅助治疗中的应用研究

沈明芳 郭晓珺 李园 胡安全 孙利

[摘要] 目的 探讨醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者辅助治疗中的应用及其对患者生活质量的影响。 方法 选取2014年1月～2018年12月本院血液科收治的急性白血病患者126例，随机分为两组，对照组进行化疗，研究组在对照组基础上联合使用醋酸甲地孕酮分散片，观察治疗后两组患者的胃肠道反应、食欲变化、体重、KPS 评分变化以及营养状况变化。 结果 研究组胃肠道反应发生率低于对照组（P<0.05），食欲增长率和体重增长率高于对照组（P<0.05）;研究组 KPS 评分增长率高于对照组（P<0.05）;治疗前两组患者的营养状况无显著差异（P>0.05），治疗后研究组营养状况明显改善（P<0.05）。 结论 联合使用醋酸甲地孕酮分散片辅助化疗治疗急性白血病能够有效减轻化疗不良反应，改善患者生活质量。

[关键词] 急性白血病;醋酸甲地孕酮分散片;不良反应;生活质量

[中图分类号] R733.71          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）26-0005-04

[Abstract] Objective To investigate the application of megestrol acetate dispersible tablets in the adjuvant treatment of acute leukemia patients and the impact on their quality of life. Methods A total of 126 patients with acute leukemia admitted to our hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into two groups. The control group received chemotherapy. The study group received a combination of megestrol acetate dispersible tablets on the basis of the treatment of the control group. The gastrointestinal reactions， appetite changes， body weight， KPS score changes and nutritional status changes were observed in the two groups after treatment. Results The incidence of gastrointestinal reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）， and the appetite growth rate and body weight growth rate in the study group were higher than those in the control group（P<0.05）. The KPS score growth rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in nutritional status between the two groups before treatment（P>0.05）， and the nutritional status of the study group was significantly improved after treatment（P<0.05）. Conclusion The combination of megestrol acetate dispersible tablets and adjuvant chemotherapy for acute leukemia can effectively reduce the adverse reactions of chemotherapy and improve the quality of life of patients.

[Key words] Acute leukemia; Megestrol acetate dispersible tablets; Adverse reactions; Quality of life

急性白血病是血液科常見恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤所致死亡率中急性白血病居第6位（男）和第7位（女），在儿童及35岁以下成人中则居第1位。急性白血病与实体瘤不同，外科难以干预治疗，目前的主要治疗手段仍为化疗，而化疗带来的消化道反应、食欲减退、体重下降、乏力、消瘦、骨髓抑制等副作用常严重影响患者的生活质量，部分患者难以耐受，甚至中断治疗，进而影响化疗疗效，缩短患者生存期。因此，临床治疗目标不仅是如何延长患者生存期，同时也应关注如何提高急性白血病患者的生活质量。

甲地孕酮是一种类固醇激素，为孕酮类药物之一，目前广泛应用于晚期恶性肿瘤的辅助治疗[1-3]，以减轻患者化疗期间的消化道反应，增加食欲，改善恶液质综合征[4-5]，同时，研究表明其可减轻化疗后骨髓抑制，降低化疗药物毒副作用，提高化疗耐受性，进而减轻患者痛苦，在延长患者生存时间的同时提高患者的生活质量[6-7]。但目前甲地孕酮在白血病患者临床治疗中辅助应用的报道并不多见，过去5年间我们开展了一些相应的工作。本研究应用醋酸甲地孕酮分散片辅助治疗62例急性白血病缓解后巩固化疗患者，并与单纯化疗者进行比较，发现在减轻患者化疗不良反应、改善生活质量等方面有较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月～2018年12月在我院接受治疗的126例急性白血病缓解后巩固化疗患者为研究对象。所有患者经骨髓确诊为急性白血病，前期经1～2个疗程诱导缓解化疗达完全缓解，有巩固维持化疗适应证。将患者随机分为研究组与对照组，其中对照组64例，年龄23～67岁，中位年龄52岁，女30例，男34例，急性髓系白血病48例，急性淋巴细胞白血病16例。治疗组62例，年龄21～76岁，中位年龄54岁，女30例，男32例，急性髓系白血病44例，急性淋巴细胞白血病18例。所有患者一般状况KPS评分>60分，近30 d未进行其他治疗，包括抗肿瘤药物、靶向治疗、放射治疗及生物学治疗。化疗前完善肝肾功能、凝血功能、血常规、骨髓常规、心电图、心脏彩超、胸腹部CT等相关检查。两组患者治疗前食欲评分、体重及营养状态比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

对照组行常规方案化疗，急性髓系白血病以DA方案（蒽环类抗生素+阿糖胞苷）化疗为主，急性淋巴细胞白血病以VDCP（长春地辛+蒽环类抗生素+环磷酰胺+地塞米松）化疗为主。

研究组在对照组治疗的基础上每天加用醋酸甲地孕酮分散片160 mg（商品名：宜利治，生产厂家：青岛国海生物制药有限公司;国药准字 H20010074）顿服。化疗期间定期（3～4 d）检查血常规，白细胞下降Ⅲ度以上给予粒细胞集落刺激因子200 μg皮下注射，每日1次升白细胞，血小板下降Ⅳ度给予输血小板，若出现严重消化道反应予以护胃止吐对症处理，以上方案28 d为1个周期，所有患者均接受1个周期治疗并评价疗效。

1.3指标判定标准

观察患者化疗期间胃肠道反应及治疗前后进食量变化、体重、生活质量、营养状态变化及不良反应等。

（1）胃肠道反应：采用化疗药急性及亚急性毒性分级标准，将恶心、呕吐等消化道反应分为0～Ⅳ度。0度：无恶心呕吐;Ⅰ度：有恶心无呕吐;Ⅱ度：间有呕吐;Ⅲ度：呕吐需要治疗;Ⅳ度：难以控制的呕吐。Ⅱ～Ⅳ度作为比较标准[8]。

（2）进食量：增加：日进食量较治疗前增加>100 g;减少：较治疗前减少>100 g;无变化：较治疗前增加或减少<100 g[1]。

（3）体质量变化情况：按 Tchekmedyian 法评价体重变化，增加：较治疗前体重增加1 kg;减少：较治疗前体重减少1 kg;无变化：较治疗前体重增加或减少未超过1 kg[6]。

（4）生活質量评分：以临床受益反应中行为状态评分[（Karnofsky评分（KPS）]变化作为评价标准，KPS评分上升：增加≥10分;下降：降低≥10分;无变化：变化<10分[6]。

（5）营养状况指标：比较治疗前后患者白蛋白及前白蛋白指标。标本采集与检测：治疗前后均行空腹静脉采血3 mL，3 000 r/min 离心10 min，2 h内检测完毕。采用HITACHI7170型全自动生化分析仪测定血清白蛋白、前白蛋白。采用溴甲酚绿法测定白蛋白，试剂由上海复星长征科学有限公司提供;采用免疫比浊法检测前白蛋白，试剂由芬兰Orion公司提供。

（6）不良反应观察：包括浮肿、便秘、阴道出血、血栓等。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行数据的处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者胃肠道反应、进食量、体重、KPS评分比较

2.1.1 胃肠道反应  对照组42例出现胃肠道反应，发生率为65.6%，其中Ⅲ度9例，Ⅱ度17例，Ⅰ度16例。研究组27例出现胃肠道反应，发生率为43.5%，其中Ⅱ度6例，Ⅰ度21例。研究组胃肠道反应程度轻，Ⅱ度及以上胃肠道反应发生率与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.1.2 进食量  对照组6例（9.4%）进食量增加，22例（34.4%）无变化，36例（56.2%）减少。研究组21例（33.9%）进食量增加，26例（41.9%）无变化，15例（24.2%）减少。研究组进食量增加病例数与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.1.3 体质量  对照组6例（9.4%）体重增加，28例（43.8%）稳定，30例（46.9%）减轻。研究组19例（30.6%）体质量增加，34例（54.8%）稳定，9例（14.5%）减轻。研究组体重增加病例数与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.1.4 体质状态  对照组21例（32.8%）KPS评分改善，38例（59.4%）KPS评分稳定，5例（7.8%）KPS评分降低。研究组43例（69.4%）KPS评分改善，16例（25.8%）KPS评分稳定，3例（4.7%）KPS评分降低。研究组化疗后KPS评分增加>10分例数与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.1.5 营养状况  对照组16例（25.0%）白蛋白升高，研究组36例（58.1%）白蛋白升高，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;同时，对照组中有11例（17.2%）化疗后前白蛋白升高，而研究组有39例（62.9%）前白蛋白升高，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者营养指标比较

治疗前两组患者白蛋白及前白蛋白比较，无显著差异（P>0.05）;与治疗前相比，研究组治疗后白蛋白及前白蛋白均有上升;而对照组治疗后白蛋白及前白蛋白有所下降，两组治疗后白蛋白及前白蛋白水平比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者不良反应情况比较

治疗过程中研究组便秘发生率为22.6%（14/62），对照组的便秘发生率为25.0%（16/64）。研究组低于对照组，但两组比较差异无显著性（P>0.05）。研究组有7例血糖升高，5例肝脏转氨酶轻度升高;对照组6例血糖升高，6例肝脏转氨酶轻度升高，两组相比差异无显著性。研究组1例出现下肢轻度水肿，予以利尿对症处理后症状缓解;1例绝经后女性化疗期间出现一过性阴道出血，出血量较少，未经特殊处理自行停止。两组患者中均未出现血栓性栓塞等严重毒副反应。

3 讨论

近年来，对于急性白血病患者的治疗，在延长生存期的基础上，越来越重视如何提高患者的生活质量，既往研究表明，醋酸甲地孕酮作为一种人工半合成孕激素，不仅能有效地治疗激素敏感型的肿瘤[9-10]，还广泛应用于非激素敏感性的肿瘤，以改善患者食欲，延缓恶病质状态[11-12]。大量研究表明[13-15]，该药物能够通过诱导机体下丘脑产生神经肽，从而刺激食欲，调节饱食中枢，促进食物吸收，增加机体对各种能量的摄取，还可诱导机体生成脂肪酶及合成脂肪，同时可促进蛋白同化，改善负氮平衡，增加体质量，改善营养状态;此外，还可减轻化疗药物的血液学毒性和消化道反应，具有保护骨髓的作用，进而提高患者的化疗耐受性和生活质量[16-17]。

本研究结果显示，研究组胃肠道不良反应发生率少于对照组（P<0.05），体重和进食量增长率高于对照组（P<0.05），KPS评分增加>10分比例明显升高（P<0.05），生活质量提高，同时，白蛋白及前白蛋白均有明显升高，营养状况明显改善，与既往研究相一致[18-20]，提示醋酸甲地孕酮分散片联合化疗辅助治疗急性白血病，可有效减轻患者化疗期间恶心、呕吐、纳差、消瘦等不良反应，改善患者的营养状况，显著提高患者的生活质量。周亭芳[21]认为甲地孕酮能提高晚期肿瘤患者的生活质量、改善恶液质表现，使晚期肿瘤患者对放化疗耐受性提高，其机制与下调血清恶病质相关细胞因子IL-6水平有关，本研究拟在后期进行相关项目的研究及探讨。

此外，大量临床数据表明甲地孕酮的安全性良好，副作用可逆[22-24];最常见的副作用是体重增加，可能出现水钠潴留，加重心脏负荷，导致患者肢体水肿;偶有不规则出血、血压、血糖升高，血栓栓塞现象罕见报道。本研究发现研究组及对照组中部分病例出现肝功能轻度不全及血糖升高，差异无统计学意义（P>0.05），不除外化疗药物副作用，予以保肝藥物治疗及饮食控制等对症处理后改善。同时，研究组中发现l例患者出现下肢水肿，1例女性患者出现阴道出血，但程度均较轻，未经特殊处理自行恢复;所有研究组患者均未观察到血栓形成等严重不良反应发生，因此，本研究认为对于急性白血病患者而言，醋酸甲地孕酮分散片对机体产生的不良反应轻微可控，可长期应用于急性白血病化疗患者，以减轻化疗不良反应，改善患者的生活质量。同时，本研究发现甲地孕酮的应用减少了急性白血病化疗患者腹胀、便秘的发生，但差异无显著性，详细结论尚需进一步研究。

综上所述，口服醋酸甲地孕酮分散片配合化疗辅助治疗急性白血病，可有效降低化疗过程中患者的消化道反应，改善患者食欲，使其体质量增加，KPS评分好转，营养状况改善，进而改善患者的生活质量。同时，醋酸甲地孕酮使用安全，经济方便，不良反应轻微，其临床应用效果显著，值得推广。但本研究样本数有限，缺乏中长期的随访结果，结论有一定局限性，尚须扩大样本量，延长随访时间，以进一步明确醋酸甲地孕酮的临床使用价值。

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（收稿日期：2019-05-17）