基于影像组学对直肠癌诊断研究进展

曾超，黄鹤2，汤振，张起维，王伟强

(1. 皖南医学院研究生院，安徽 芜湖 241000；2. 皖南医学院附属弋矶山医院胃肠外科，安徽 芜湖 241000)

1895 年伦琴发现 X-射线，之后开创医学影像学，迄今已有1个多世纪。在这1个多世纪以来，医学影像技术在不断的发展中经受了种种困难，也取得了诸多新的成就。目前，医学影像技术是最常使用的一类通过无创获取人体组织器官信息和协助诊断疾病的重要方法。目前的成像方法主要是对肿瘤的形态特征进行半定量提取[1]，但这些方法不能对肿瘤的异质性做出准确判断，因此新概念“影像组学”(radiomics)应运而生[2]，即:用高通量的方法从影像图像的感兴趣区域(ROI)中提取大量的影像特征并进行相关分析[3]，并转换为可发掘的高保真数字化数据，通过将数据量化分析得到影像图像中某些特殊征象与疾病本身病理生理改变的相关关系[4]，最终将数百万级患者的数字图像进行大数据分析，置入数据库，并通过高通量自动化数据分析发掘量化影像特征，以评价肿瘤在基因、细胞、组织及器官等层面上的各种亚型[5]。

直肠癌是全球常见恶性肿瘤，在我国直肠癌发病率亦较高。现如今社会经济条件好转，人们的饮食结构改变，直肠癌的发病率在逐年升高，发病年龄逐渐呈现年轻化。直肠癌早期常无特异性表现，因此大多数患者发现时已发展到中晚期，在治疗过程中饱受身体与精神上折磨。直肠癌具有恶性程度高、转移早、扩散快、治疗模式多样、术后生存率低等特点，如何治疗使患者的获益最大化成为一大难题。直肠癌治疗的最终目标是最大的局部控制和总体的长期生存率提高[6]。但治疗效果欠佳，5年生存率低、术后局部复发、术后生活质量差，尤其对于低位直肠癌患者而言，腹部结肠造口给术后生活带来的不便仍是目前难题。目前直肠癌的诊治方式仍以手术为主，手术方式选择方案较多，但骨盆解剖复杂，手术操作空间小，且选择不同的手术方式将可能影响排尿及性功能等，甚至可能影响术后生存时间[7]。因此术前准确分期分型，进而选择手术方式，保证肿瘤根治效果，尽可能保留肛门括约肌功能，避免永久性造瘘，减少术后并发症，就显得至关重要。实验室指标如 CEA(carcinoembryonic antigen)等肿瘤标记物对于肿瘤分期并无特异性[8]，得依赖于影像学检查。目前常用的影像学检查包括磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)、PET-CT等。中国结直肠癌诊疗规范(2017 年版)中推荐MRI作为直肠癌常规检查项目。对于有MRI 禁忌证的患者，可行 CT 增强扫描[9]。MRI和多排螺旋CT联合建立的可视化模型可以评估直肠癌及淋巴结的生物学特征。初期直肠癌(T2及以下)诊断，以EUS为推荐检查方式[10]。随着影像组学新概念的提出及医学影像定量化分析预测方法的发展，直肠癌研究进入了快车道，贯穿于结直肠癌诊疗的全过程[11-12]。因此，就影像组学技术应用于直肠癌诊断中的研究现状作一综述。

1 影像组学在直肠癌诊断中的应用

影像组学通过对影像图像的数据量化分析，对肿瘤进行分期预测，有助于临床术前肿瘤的诊断、疗效评价及预后评估。目前个体化治疗是直肠癌的治疗主流方向，包括内镜下切除、开放或腔镜下局部切除术或根治性手术及放化疗等[13]。目前公认的“金标准”病理分期只能在术后获得，对于术前影像学诊断的准确性仍有争议，尚没有统一标准的术前影像分期手段及方法，现有研究证实影像组学可以日臻完善这一现状。

1.1MRI在直肠癌诊断中的应用 目前，国内外学者对直肠癌的影像组学研究主要集中在肿瘤分期、转移早期评价、纹理特征提取及疗效预测等方面[14]。对于消化道等空腔脏器，MRI具有高敏感性、检查方式较为简单、检查时范围广、图像伪影少等优势。目前普遍认可采用的高分辨率 MRI 能对直肠癌进行较为准确分期[15-16]，徐从斌[17]研究认为MRI 对T分期评估总准确率为 63.75%，但对T3期肿瘤的准确率低于50%。MRI对肿瘤N分期评估总准确率为 71.25%，其中N2分期的准确率较低，MRI在直肠癌术前分期中具有较高的应用价值。MERCURY Study Grou-p[16]研究认为，直肠癌T3期的预后取决于肠壁外扩深度，通过薄层MRI扫瞄可以精确测量壁外肿瘤最大扩散深度(maximal extramural depth，MED)，获得准确的术前预测。薄层MRI成像的两个主要优点是能够区分恶性组织、固有肌层和清晰的肠系膜筋膜。崔书发等[18]研究认为通过术前 MRI诊断直肠癌T分期与术后病理T分期一致总体准确率为86.67%。Kappa检验提示k=0.703，P<0.0001，MRI术前诊断T分期与术后病理诊断 T 分期具有很强的一致性。身体质量指数(body mass index，BMI)对MRI术前T分期有影响且相关。BMI指数越小，其术前T分期诊断准确性越高，说明脂肪组织是影响MRI分期因素之一。不同BMI患者在MRI直肠肠壁肌层外缘与病灶侵犯的外缘距离(D1)和所在平面中直肠系膜的厚度(D0)的比值(DI/D0)无相互影响，说明BMI与直肠系膜浸润程度无关。Zhang等[13]分析517例局部进展期直肠癌患者MRI图像，研究发现，MRI定义的壁外静脉侵犯(EMVI)状态可以得到可靠的评估，并有可能成为复发和整体复发的独立预后因素，且与患者局部和远处肿瘤复发及整体死亡的风险变大有关。MRI不仅可以预测术前TNM分期，也可预测新辅助放化疗后患者预后。崔春艳等[19]发现直肠癌患者放化疗前MRI的T分期是无瘤生存率(disease-free survival，DFS)的独立预测因素。研究了131例新辅助放化疗后的患者，通过2～51个月随访，发现放化疗前MRI的T分期可以预测预后，但放化疗后的T分期和预后无关，同时MRI的N分期对预测预后仍有不确定性。影像组学不仅预测肿瘤分期，还可以通过分析大样本图像，提取图像特征，降维分析，得到具有肿瘤特征的图像特征。上海长海医院李智慧等[20]从 109例直肠占位性病变患者的MRI T2WI图像中提取的1014个影像组学特征，采用方差阈值法和单变量特征选择后减少到30个，经降维分析得到11个特征参数与直肠肿瘤良恶性鉴别相关：一阶统计特征5个，纹理特征6个，采用80%样本建立随机森林、决策树、K 近邻、逻辑式回归4种机器学习模型，利用20%样本对模型准确性进行验证，研究表明影像组学模型有助于鉴别直肠良恶性肿瘤。在直肠壁固有肌层以外出现的血管，即认为肿瘤有壁外血管侵犯(extramural venous invasion，EMVI)，与局部复发、远处转移、预后、总体生存率密切相关。MRI增强扫描可观察肠壁外血管走行，其敏感性较低。张海平等[21]认为动态增强 MRI(dynamic ontrast-enhanced MRI，DCE-MRI)可通过参数量化来反映血流动力学改变，进而反映肿瘤微血管及通透性改变。通过对76 例患者MRI图像分析定量参数：容量转移常数(volume transfer constant，Ktrans)和血管外细胞外容积分数(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)值，发现Ktrans、Ve值越高，其肿瘤分化程度越低，淋巴结转移可能性越高，同时直肠癌EMVI阳性组的T分期显著高于阴性组，且更易发生淋巴转移。

1.2螺旋CT在直肠癌诊断的应用 目前公认MRI是直肠癌常规检查项目，但对于有MRI 禁忌证的患者，可行CT 增强扫描[9]。叶波[22]利用多层螺旋CT研究直肠癌TNM分期，研究表明多层螺旋CT诊断T分期和N分期与手术病理结果一致性较强，而M分期一致性非常强。在直肠癌淋巴结转移的CT图像中，过去研究主要集中在肿大淋巴结的大小和数量，但无法区别是否为肿瘤转移淋巴结。陈立达等[23]研究93例直肠癌患者，发现直肠癌增强CT静脉期淋巴结的最小CT值是直肠癌淋巴结转移的危险因素。测量肿大淋巴结最小CT值，CT值越低，越有可能发生转移，强化越不均匀，转移概率越大。发现CT图像中肿瘤特殊征象，是促进影像组学发展的基石。 Liang C等[24]用 LASSO 回归模型对 494 例结直肠癌患者术前的 CT图像进行影像组学研究，获得16个可以区分早晚期结直肠癌的影像特征，ROC曲线下面积0.792，表明影像组学特征可有助于术前分期。Hu P等[25]从直肠癌CT影像中提取了775个纹理特征，通过验证后发现其中496个纹理有高度可重复性(ICC≥0.8)，225个纹理有中度可重复性 (0.8>ICC≥ 0.5)，说明影像组学特征可以应用于大多数肿瘤患者。Lee SJ等[12]通过对29例直肠癌肝转移患者和60例没有肝转移患者进行CT监测扫描，对比发现肝纹理特征的变化无法预测其直肠癌发展进程，说明转移灶影像学改变与原发病灶无明显联系。CT不仅作为肿瘤术前分期的方法，也可作为术后随访手段之一。刘洪雁等[26]发现低剂量多层螺旋 CT(multi-slice spiral computed tomographic colonography，MSCTC)能发现肠腔内、肠壁的早期病变，还能发现肠外病变，但 MSCTC较传统肠镜相比，无法取得病理组织进行确诊，在肠道准备不足和充气情况不佳时可能会产生假阳性及假阴性结果，这些因素直接影响诊断准确性，因此，MSCTC可作为一项术后随访措施[27]。CT虽操作简单，应用广泛，且可明确判断肿瘤浸润深度与周围脏器界限及肿大淋巴结，但无法明确显示淋巴结内部结构，因此难以区别转移性淋巴结和周围炎性增生淋巴结。

1.3EUS在直肠癌诊断中的应用 直肠癌手术方法多样，就低位直肠癌而言，在肿瘤根治切除的基础上，能否保留肛门决定了患者术后生活质量。EUS较普通内镜而言，有不可比拟的优势。可以通过内镜直接观察消化道腔内的肿瘤表面形态，也可通过超声扫描观察管壁结构及周围邻近组织，从而得出影像学分期。EUS主要用于评估肿瘤浸润肠壁的层次和深度，一般不用于评估是否有远处转移[17]。李天梁等[28]研究发现，使用EUS和MRI诊断直肠癌准确率在T1、T2和T3期时明显高于CT，在T4期、N分期三者的准确率无明显差异。早期直肠癌 MRI和EUS的检查准确率要高于CT，在直肠癌中晚期，三种检查方法均能做出诊断。郑少坤等[29]通过对 87 例手术切除的低位直肠癌患者术前行EUS检查，发现79例EUS的T分期结果与手术病理分期结果一致，75例N分期结果与手术病理分期结果一致。说明EUS的T、N分期与手术病理分期结果一致性较好，可以较为准确判断肿瘤的TN分期。Marone P等[30]研究发现，EUS对直肠神经内分泌瘤(rectal neuroendocrine neoplasms，NENs)的诊断具有较好的敏感性，可以有效地评估直肠肿瘤和评估黏膜下肿瘤的原始层，但特异性差，可与其他病例鉴别诊断。徐从斌[17]研究认为消化道管壁对超声的反射能力具有特异性，可以准确判断肿瘤在肠壁的浸润深度，但超声穿透能力较弱，因此无法良好评估肿瘤淋巴结转移和远处转移。EUS也有一定缺点，例如EUS的超声频率高，对于分期越晚的肿块，肠壁周围淋巴结和壁外病变境界越不清晰[28]。

1.4其他检查在直肠癌诊断中的应用 钡剂造影仅能显示出肠道病变黏膜，对于肠壁浸润深度和是否淋巴结转移不能显影。PET-CT检查费用过高，一般不作为常规检查项目，但对于有肝、肺、骨转移的患者，PET-CT可作为一种有效检查手段。

1.5检查方式优缺点 MRI对软组织具有高敏感性，可以清晰辨别侵犯的深度和周围脏器，对于肿瘤准确分期具有不可比拟的优势，但是对于周围脂肪组织难以区别[17]，对于转移灶的检查检出率仍有待提高。CT不仅可以检查出原发病灶，也可发现转移灶，但对于淋巴结内部结构显示不清，在判断淋巴结转移上有一定局限性。EUS能显示肠壁层次和直观病灶表面，较准确判断肿瘤浸润程度和周围淋巴结受累程度，但无法对是否有远处转移作出判断，同时对肠管可能造成出血、破溃等副损伤，处于较晚期的患者不宜使用[19]。MRI检查应用普遍，简单且无创，可作为首选检查方法，再利用CT或 EUS 作为辅助检查，做出术前准确诊断。

2 挑战与展望

2.1大数据与数据共享 临床数据庞大，因果变量关系复杂，影像组学对于某一肿瘤进行特征提取时往往可以获得成千上万的特征，但可反复验证的数据相对较少，且对特征反向验证时仅有上百例病例，两者比例悬殊，即数据分析中的“维度灾难”问题[31]。如何从复杂数据中选择有效部分，这需要投入大量人力和计算机进行反复验证。机器学习可解决大数据的问题，但目前仍有缺陷: 有效数据相对较少，难以建立因果关系的映射。它虽然能给出关于疾病的分析结果，却不能给出推理证明[32]。

建立基于影像组学的数据库，如何将多个中心进行图像数据共享将成为一大挑战。多中心试验具有不同患者群体，可创建覆盖人群广、数据多的数据库，以获得统计能力[31]。数据共享是所有生物医学研究者的共同挑战，不仅要克服文化差异、管理体制、个人素养等社会问题，还有数据安全、数据传输、数据保存等技术问题。

2.2数据标准化 目前常用的CT、MRI等均可用作数据特征的挖掘，但有关研究发现：机器平台、重建算法、扫描序列、成像参数等对数据特征筛选和验证产生影响[33]。因此，在影像组学的研究过程中，需要考虑到不同个体、检查机器、检查人员、检查方式对影像特征的影像，并探究其影响规律。

3 小结

影像组学概念的提出，对于发展精准医疗产生了巨大的推动作用，短短数年间，在肿瘤分期、预后分析等方向的研究上取得初步成果，使得影像组学不仅可以提高早诊率，而且能改善疗效和预后。影像组学作为一门多学科融合而来的新兴学科，存在很多有待于解决的问题：研究设计缺乏统一标准，结果验证缺乏标准，没有完整的数据库等，因此，需要更多严格的前瞻性研究，应用标准化技术建立完整独立的数据库，相信在广大医师同仁的共同努力下，可以通过影像组学带来医学的重大革命。