血清γ-谷氨酰转肽酶与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期近期预后的相关性

周萍 李昕 张旭华 李雅文 张雯 李燕 张生山 张淑香

(宁夏医科大学总医院呼吸与危重症医学科，宁夏 银川 750004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是患者住院治疗和死亡最重要原因之一，相关研究显示，COPD急性加重期(AECOPD)患者近期(住院期间或入院后30 d)死亡率为10%～21%〔1～3〕，且随着年龄的增加其死亡率可进一步增高〔3〕。因此，如何早期对老年AECOPD患者进行危险分层并对预后进行有效评估已经成为临床医师关注的重点。诸多临床研究表明，炎性反应和氧化应激参与了COPD的发病和预后转归〔4,5〕。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)是一种常见的评价肝胆系统疾病的肝功能指标，其临床价值一直受到临床的忽视。但近些年的研究表明，GGT是一种新型的炎症和氧化应激标记物，与心血管疾病、肾脏疾病和糖尿病的发病及预后密切相关〔6,7〕。但临床关于GGT与AECOPD患者近期预后的相关性研究则鲜有报道。本研究旨在通过检测老年AECOPD患者血清GGT水平，探讨其与患者肺功能和近期预后的关系。

1 对象与方法

1.1一般资料 采用前瞻性研究方法，选择2015年8月至2018年8月宁夏医科大学总医院老年AECOPD患者，将患者入院时血清GGT水平进行四分位分组〔Q1(第一四分位数或最低四分位数)、Q2(第二四分位数或中位数)、Q3(第三四分位数或最高四分位数)，分别为19.20，25.80，32.30 U/L〕，按照最高四分位数Q3分为高水平GGT组(GGT≥32.30 U/L，n=59)和低水平GGT组(GGT<32.30 U/L，n=167)，其中高水平GGT组年龄60～82岁；男36例，女23例；病程3～18年；低水平GGT组年龄60～80岁；病程2～15年；两组年龄、性别构成比、病程差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准 ①年龄≥60岁，诊断符合2017年欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》〔8〕的AECOPD诊断标准；②患者或家属签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准；③临床资料完整者。

1.3排除标准 ①具有其他的呼吸系统疾病如肺栓塞、肺结核、哮喘等；②严重的肝、肾功能障碍；③肝胆系统疾病(各型肝炎、胆囊炎、胰腺炎等)，酗酒者、近期服用过影响肝功能的药物(如苯妥英钠、苯巴比妥等)；④冠心病、心力衰竭、急性脑血管疾病、自身免疫系统和造血系统疾病、严重感染性疾病、恶性肿瘤，治疗过程中放弃治疗或自动出院者。

1.4观察指标 ①一般临床资料和实验室检查，包括入院时的年龄、性别、体重指数(BMI)、合并危险因素和基础病(吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、血脂异常)；②实验室检查指标，包括入院时的降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、GGT；检测方法：抽取入院后次日清晨空腹血5 ml，离心10 min(3 000 r/min)后取血清后放置于-80℃冰箱中保存待测，其中PCT采用电化学发光法检测；CRP采用免疫比浊法检测；ALB、Scr、FPG、GGT检测采用日本Olympus AU600型全自动生化检测仪；WBC、PLT、Hb检测采用Sysmex-XS-800i全自动血液分析仪；③入院后完成动脉血气分析检查，采用丹麦雷度ABL800型血气分析仪检测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、pH；④入院后24 h内记录意识、尿素、呼吸、血压(CURB)-65评分，该评分包括5项内容：年龄≥65岁、呼吸频率≥30次/min、意识错乱、血尿素氮>7 mmol/L、收缩压(SBP)<90 mmHg或舒张压(DBP)<60 mmHg；每项内容记录为1分，总分5分，分值越高表示病情严重或预后越差〔9〕。⑤预后情况评估，记录患者入院后第28天后的预后情况(死亡或存活情况)，记录死亡时间和死亡原因，本研究中死亡原因均与AECOPD有直接相关(排除药物不良反应、医源性意外等引起的死亡)。

1.5统计学分析 应用SPSS19.0统计软件进行t检验、χ2检验；应用Cox比例风险回归模型分析(逐步分析法)老年AECOPD近期死亡的相关因素；采用Kaplan-Meier进行生存分析，生存曲线比较采用Log-Rank检验。

2 结 果

2.1高水平GGT组和低水平GGT组基线资料比较 两组年龄、性别、BMI、病程、合并危险因素和基础病、PLT、Hb、ALB、Scr比较差异无统计学意义(P>0.05)；与低水平GGT组比较，高水平GGT组PCT、CRP、WBC、FPG显著较高(P<0.05)；见表1。

2.2高水平GGT组和低水平GGT组血气分析和CURB-65评分、预后情况比较 与低水平GGT组比较，高水平GGT组PaO2、pH较低，CURB-65评分分级和分值较高(P<0.05)；高水平GGT组死亡率显著高于低水平GGT组(P=0.003)；见表2。

表1 高水平GGT组和低水平GGT组基线资料比较

表2 高水平GGT组和低水平GGT组血气分析和CURB-65评分、预后情况比较

2.3死亡与存活患者之间血清GGT水平比较 死亡患者GGT水平〔(29.71±7.84)U/L，n=40〕显著高于存活组〔(22.82±6.60)U/L，n=186；t=6.354，P<0.000〕。

2.4GGT与相关指标的Pearson相关性分析 GGT与PCT、CRP、WBC、FPG、CURB-65评分呈正相关，而与PaO2、pH呈负相关(P<0.05)；见表3。

表3 GGT与相关指标的相关性

2.5老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回归分析 以预后情况为因变量(赋值方法：1=死亡；0=存活)，以一般临床资料和实验室检查指标为自变量，经过多因素Cox回归分析显示，血清GGT≥32.30 U/L是老年AECOPD患者近期死亡的独立危险因素(HR=1.766,95%CI:1.447～2.926，P=0.005)；其余指标中年龄、糖尿病、PCT、CRP、CURB-65评分亦是独立危险因素，而PaO2则为保护性因素；见表4。

2.6高GGT组和低GGT组Kaplan-Meier生存曲线比较 高水平GGT组死亡风险显著高于低水平GGT组(P<0.001)；见图1。

表4 老年AECOPD患者近期死亡的多因素Cox回归分析

图1 高GGT组和低GGT组Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

本研究结果提示GGT与老年AECOPD患者机体炎症反应程度呈正相关；高水平GGT与患者病情严重程度密切相关；随着GGT水平增高，患者病情危险度增高，死亡风险增大，应引起临床高度关注。

低水平持续炎性反应和氧化应激反应参与COPD患者气道重塑和急性发作，并且与临床治疗疗效和死亡的发生密切相关〔4，5,10〕。GGT是肝胆系统疾病检测的常规指标之一，其在肝胆疾病之外的临床应用近些年受到临床关注。有研究认为，GGT是一种反映机体炎性反应和氧化应激的指标，能够预测心脑血管疾病、糖尿病和肾脏疾病的发病，即使GGT在正常范围内升高，此类疾病发病和预后不良的风险亦可显著增加。此外，GGT在呼吸系统疾病的检测亦有报道。李元芹等〔11〕报道显示社区获得性肺炎(CAP)患者中血清GGT活性水平显示高于健康成年人，且与机体总抗氧化力(T-AOC)呈正相关。Kim等〔12〕对4 583例年龄>40岁的成年人研究显示，血清GGT与肺功能指标用力肺活量(FVC)和1 s用力呼气容积(FEV1)呈负相关，将GGT水平进行四分位组后显示，从第一四分位分组到第四四分位分组的COPD患病率逐渐升高。Ermis等〔13〕检测了132例AECOPD患者和147例稳定期COPD患者血清GGT，结果显示，AECOPD患者血清GGT水平显著高于稳定期COPD，且GGT与CRP呈正相关(r=0.27,P=0.002)，并认为GGT与气道炎性损伤密切相关，是预测AECOPD发生的良好指标。孙得胜等〔14〕同样做了一项相似的研究显示，COPD组 GGT水平显著高于健康对照组，且随着GGT水平增高，患者肺功能指标逐渐恶化。

GGT与AECOPD患者预后的相关性机制目前尚不完全清楚，可能的机制为：①GGT主要生物学功能是催化机体内谷氨酰基的转移，是细胞外谷胱甘肽(GSH)水解的关键酶，在半胱氨酸和GSH动态平衡中发挥了重要作用，目前被认为是机体内源性抗氧化系统的关键组成〔15〕。COPD患者由于中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单核巨噬细胞等炎症细胞激活，释放大量肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、白三烯(LT)B 4等炎性因子，引起肺内氧化应激，大量活性氧(ROS)生成〔16，17〕。机体为对抗氧化-抗氧化失衡，从而启动抗氧化防御机制，GGT可代偿性地出现活性水平增加，因此，GGT水平越高通常预示着机体炎性反应和氧化应激程度越强〔18〕。②COPD发病与破坏性的基质金属蛋白酶、胰蛋白酶活性升高，保护性的α1抗胰蛋白酶(α1-AT)活性降低有关。有研究证实，GGT能够诱导肺组织结构破坏性相关酶活性升高，引起α1-AT缺乏，从而起到加速病情恶化的不良作用〔19，20〕。③GGT活性水平与铁离子介导的氧化应激密切相关，细胞外铁蛋白能够诱发氧化应激，导致组织细胞的脂质过氧化损伤，同时游离铁能够诱发细胞中GSH耗竭，诱发GGT活性升高。因此，GGT水平增高能在某种程度上反映铁离子诱导的氧化应激造成的细胞脂质过氧化损伤程度〔20〕。④虽然GGT能够提高机体抗氧化功能，但同时还参与了LT等炎症介质介导的炎症反应，此外，GGT与血小板平均体积(MPV)、CRP等炎性指标密切相关〔18,21〕，而MPV、CRP等与AECOPD预后不良具有相关性〔22,23〕，以上理论间接表明了血清中GGT升高参与AECOPD的炎症反应及预后转归。

综上，血清GGT与老年AECOPD病情严重程度呈正相关，可能是患者近期死亡的独立危险因素。因此，在COPD患者的临床诊治工作中，应当密切监测血清GGT水平，而并不仅仅是作为一项评价肝胆系统疾病或心脑血管疾病发病或预后的指标。此外，GGT是一项常规指标，其检测简单方便，费用低廉，尤其适用于基层医院。但本研究存在一定局限性，如样本量不大且为单中心研究，存在一定的选择性偏倚；由于纳入研究的部分患者病情危重，部分影响结果或预后的指标如肺功能检查、6 min步行试验、肺CT检查等未能及时获取；此外，AECOPD预后受到多种因素影响，虽然本研究经过多因素Cox回归分析进行了矫正，但是否具有临床应用价值，还需要进一步研究。