Guido Guglielmi发明了可脱性弹簧圈

2019-12-10张和

中国卒中杂志 2019年10期

张和

Guido Guglielmi（图1）是意大利神经外科医师，罗马大学神经外科教授、神经放射学主任、神经科学主任，同时也是美国加利福尼亚大学洛杉矶分校放射介入科名誉教授。

Guglielmi对卒中研究的主要贡献是发明了“Guglielmi可脱性弹簧圈（Guglielmi detachable coil，GDC）”用来填塞脑动脉瘤。Guglielmi发明可脱性弹簧圈得益于4个因素：第一，他是神经外科医师，希望解决神经外科问题；第二，他是放射介入神经外科医师，对脑血管疾病尤其是血管内治疗感兴趣；第三，他有电子学学位，有利于学科交叉；第四，他喜欢机械和应用，具备创新的条件。四因合一，GDC应运而生。

任何一项重大发明都必须同时满足“天时，地利，人和”，缺一不可。

GDC发明的“天时”是1980-1990年，人们对卒中尤其是对脑动脉瘤的学术理解、影像学的进展和血管内介入技术及材料的初步研究。

“地利”是当时已经发明了经股动脉入脑的微导管/导丝和电凝技术，可脱性球囊治疗脑动脉瘤也已经在少数临床中心使用，为进一步血管内治疗脑动脉瘤准备好了条件。

1989年Guglielmi在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院实现了“人和”，他做了猪的颈总动脉瘤模型，试验了可脱性弹簧圈。

需要指出的是，1989年美国哥伦比亚大学放射科的Sadek K. Hilal（1931-2001，埃及裔美国人，死于卒中）首先报道了使用一种短的弹簧圈治疗动脉瘤，但是Guglielmi认为这种“可推入式弹簧圈”材料偏硬，无法回收，可控性差。

图1 Guido Guglielmi

笔者没有查到Hilal这篇文章（Guglielmi在引用时错误太多），估计后来Hilal也退休放弃了研究弹簧圈。因此，Guglielmi被认为是第一个发明了可脱性弹簧圈的人。

Guglielmi出生于医师家庭，父亲是泌尿外科医师，他本想当电气工程师，但是在父亲的影响下，最后决定进入医学院。因为脑的组织结构和信息传递似乎以“电子学”为基础，充满“线路”和“中继”，Guglielmi决定研究脑，后来成了神经外科医师。Guglielmi的神经外科启蒙导师是意大利罗马大学神经外科研究所主任Beniamino Guidetti。

Guidetti以脑动脉瘤和动静脉畸形手术闻名，他对脑动脉瘤的名言是“一眼能看破动脉瘤”，以此来形容动脉瘤非常脆弱，术中会随时破裂出血。Guglielmi牢记了导师的警言，在设计弹簧圈时使用软材料，防止动脉瘤破裂。此时，Guglielmi的背景知识发挥了重要作用，他设计了柔软的可脱性弹簧圈，设计了可脱性关节，有创意地用弹簧圈来填塞动脉瘤。

脑动脉瘤手术治疗有3大方法：一是血管外手术夹闭；二是从血管外进入血管内，在瘤腔制造血栓封闭动脉瘤；三是后来的血管内填塞治疗。其中从血管外使用金属导丝穿破动脉瘤，进入血管内通电加热造成瘤腔凝血来封闭动脉瘤的方法，早在1938年就在主动脉瘤上试验了。1941年Sidney C. Werner、Arthur H.Blackmore和Barry G. King在美国医学会杂志JAMA上报道了术中用针穿破颈内动脉瘤，然后通过针插入银丝加热促凝成“电血栓”。

1965年，芝加哥大学神经外科主任Sean F.Mullan（图2）用立体定向仪定位开骨窗后，把多个铜针插入动脉瘤颈部，然后穿入导丝通电促凝。在61例患者中，49例成功产生瘤腔“电血栓”。

1974年，Mullan首次使用铜弹簧圈栓塞了15例巨大颅内动脉瘤，5例患者死亡，10例成功。但是因为Mullan的方法复杂，不如直接夹闭动脉瘤，所以没有进入临床实践。

笔者1993年加入芝加哥大学神经外科时，Mullan仍健在，精神极好，送给笔者一本少吃减肥的书，可惜笔者没有做到。

1979年，在罗马大学神经外科研究所，Guglielmi重复了上述电凝治疗动脉瘤的设想。他做了10只兔子颈动脉瘤模型，再从股动脉用3F导管进入动脉瘤，然后插入0.2 mm不锈钢电极，使用10 mA电流10 min来制作“电血栓”。因为所形成的血栓太小（在相同时间内血栓大小与通电量相关），没有临床意义，Guglielmi放弃了这个研究项目。当时Guglielmi注意到通电后动脉瘤内不锈钢电极上有个“鼠尾”样的电腐蚀溶解像，而这一现象在10年后成为可脱性弹簧圈的实验基础。

对有心人来说，有时失败真的是成功之母。当然，大多数失败其实就只是失败。

“泰山不让土壤，故能成其大。河海不择细流，故能就其深。”——李斯。

脑血管细小多弯曲，导管从外周血管进入脑血管是个挑战，于是人们发明了一种电磁头的微导管。电磁头的微导管早在二十世纪六十年代中期就出现了，在磁场引导下可以更容易地进入脑血管。1980年美国的John F. Alksne（图3A）和Randall W. Smith（图3B）别出心裁，用立体定向仪把一个磁极头放在动脉瘤旁边（血管外），然后用针穿刺动脉瘤，打入铁的微颗粒，希望在瘤腔内形成“铁血栓”。他们做了22例患者，无死亡，但是取出磁极后，“铁血栓”破碎是一个问题。由此而见，直接夹闭动脉瘤似乎更简单。

图2 Sean F. Mullan

图3 John F. Alksne（A）和Randall W. Smith（B）

到了1985年左右，有人制作了一种玻璃“动脉瘤”系统，并加入液体循环。然后在不锈钢导丝上贴了一个1 mm的“微磁极”，把微磁极在“血管内”送入玻璃“动脉瘤”。微磁极到位后，再在循环液体中打入“微铁颗粒”，微铁颗粒聚集在微磁极周围，部分填塞了玻璃动脉瘤。

1983年Guglielmi访问了加拿大韦仕敦大学，并结识了年轻的神经介入医师Fernando Vinuela（图4）。Guglielmi和Vinuela成为朋友并且反复讨论了介入治疗动脉瘤的思想。

1985年Vinuela去了美国加利福尼亚大学洛杉矶分校，他告诉放射科主任Hooshang Kangarloo有关Guglielmi对介入治疗动脉瘤的设想。有远见的Kangarloo同意出资邀请Guglielmi来洛杉矶做全职科研（Guglielmi在意大利主要是做临床，科研条件欠佳）。

1989年1月15日，Guglielmi全家来到了洛杉矶，他首先重复试验了微磁极引导形成“铁血栓”的设想。用猪颈动脉瘤模型，Guglielmi把带有微磁极头的不锈钢导丝导入动脉瘤，然后把微铁颗粒直接打入动脉瘤去形成“铁血栓”，但是形成的“铁血栓”太小，缺乏临床意义。Guglielmi想到以前做的“电血栓”，于是他对“铁血栓”通上4 mA电流，血栓稍大了一点，但是电流把不锈钢导丝烧断了，微磁极掉在了动脉瘤腔里。

“电血栓”太小，失败了。“铁血栓”还是太小，又失败了。“铁血栓”加“电血栓”，仍然失败了。但是在失败和无意中，Guglielmi其实发明了一种可靠的可脱机制。悲中有喜，什么叫惊喜？什么叫想不到？什么叫出人意料？“有心栽花花不开，无心插柳柳成荫”。电凝血栓技术失败了，微磁铁血栓技术也失败了，但是可脱技术成功了。

图4 Fernando Vinuela

“空钩意钓，岂在鲂鲤。小儿近道，剥啄信指。胜固欣然，败亦可喜。优哉游哉，聊复尔耳。”——苏轼。

掌握了可脱技术，下一步则是脱什么？或者说填塞颈窄体宽瘤腔的最佳物体是什么？固体物质，小了没用，大了又装不进动脉瘤里面去；液体物质，在循环血液冲击下如何留住？

当时在洛杉矶有一个叫Target Therapeutics的小公司生产微导管，尤其是新的Tracker导管，改善了介入的操作，使导管在脑血管中几乎是无孔不入。因为Target Therapeutics公司在洛杉矶，Guglielmi与该公司的工程师Ivan Sepetka和Eric Engelson合作，反复生产、试验和改善栓塞动脉瘤的装置。

Guglielmi首先试验了固体，他做了1个1 cm长（再长就进不去瘤腔了）的“铂金头”，然后“电解”不锈钢导丝把铂金头留在瘤腔里。果然，铂金头太小，达不到临床填塞动脉瘤的意义。

物质除了固体和液体还有什么存在形式呢？或者用固体或液体的其他表达形式？Guglielmi想到“粉体”（他是一个“铁粉”，总想往瘤腔打铁粉造成铁血栓），但是据说Sepetka想到了“线体”，线体几乎是固体化为液体的形式，又不会被血流冲走。于是“放射显影”同时又“生物相容”的铂金丝可脱性“线体”弹簧圈理念诞生了。

可脱性弹簧圈有特殊的物理和电学特征，有“记忆功能”，可以弯曲后又返回原状，可脱性弹簧圈占据30%的瘤腔，导致血栓形成占据70%的瘤腔，完全封闭瘤腔。可脱性弹簧圈迅速取代了可脱性球囊（球囊形状不随瘤腔形状而变，相反改变瘤腔形状，易引发动脉瘤破裂，风险大）填塞动脉瘤，掀起神经外科的一场革命，改变了世界。

1990年3月6日，Fernando Vinuela、Jacques Dion和Gary Duckwiler对1例创伤性颈动脉海绵窦瘘患者进行动脉和静脉入路可脱性球囊填塞都失败了，于是在绝望中使用了可脱性弹簧圈——Guglielmi送了2个可脱性弹簧圈到手术室，1个40 cm，1个15 cm。结果可脱性弹簧圈解脱后好像什么都没有发生，瘘仍在。于是手术终止，决定第二天重来。谁知道术后造影发现瘘消失了，大家高兴得都跳了起来（图5）。这个历史上第一个可脱性弹簧圈填塞的病例成为Neurosurgery杂志1991年第1期的封面。

1991年1月，第一例使用可脱性弹簧圈栓塞颅内动脉瘤手术在加利福尼亚大学洛杉矶分校完成。可以预料一开始推行可脱性弹簧圈阻力很大。在发明可脱性弹簧圈之前，没有多少人做动脉瘤的介入，患者数也不多。发明了可脱性弹簧圈之后，介入医师和患者数倍增加，出现了一门新学科和一个新的工业领域。

过去脑动脉瘤都是开颅手术夹闭，难度高、风险大、创伤重、恢复慢。可脱性球囊栓塞难度大、风险大、难以推广。现在90%的颅内动脉瘤都由微创介入手术可脱性弹簧圈解决了，血管神经外科分支几乎消失了。同时可脱性弹簧圈也引起介入器械的一场革命，各种导管、导丝、支架应运而生。

Guglielmi（图6）在1999年退休回到他的故乡罗马，从1989到1999年，“十年寒窗无人问，一举成名天下知”。Guglielmi把他神经外科生涯中最好的年华献给了发明可脱性弹簧圈。

“日月之行，若出其中。星汉灿烂，若出其里。”——曹操。

1948年Guglielmi生于罗马，12岁时就开始热爱电子和机械，后来在罗马大学学习医学和神经科学。从1974年做神经外科住院医师时开始科研，用他喜欢的工程技术“电血栓”来研究颅内动脉瘤。

大概是命运所致，Guglielmi在1974年研究动脉瘤时他的父亲因颅内动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血去世，这更激发了他的斗志。

虽然以研究可脱性弹簧圈填塞动脉瘤闻名于世，但Guglielmi一生中印象最深的病例并不是动脉瘤，而是他用rt-PA再通了一例女性卒中患者的左侧颈内动脉和左侧大脑中动脉。脑动脉再通可以救命，Guglielmi欣慰地说他挽救了一条生命。患者除了有些语言功能障碍之外，回到了工作岗位，还可以开车，重新开始了正常的生活。

图5 Fernando Vinuela、Guido Guglielmi和Gary Duckwiler

图6 Guido Guglielmi

众所周知，栓塞动脉瘤的主要目的是预防下一次出血，而不是治疗蛛网膜下腔出血脑损伤本身，所以术后患者的症状并不能马上好转，甚至病情会加重。而脑动脉再通常立竿见影，起死回生，所以溶栓治疗给Guglielmi留下更深刻印象。

Guglielmi对敢于发明创新的后来人忠告：第一，当中期结果与预期不符合时不能灰心丧气，有时技术的改变会改变结局；第二，当别人不理解你研究的重要性时，同样不能丧失信心。

1990年，Guglielmi小结了可脱性弹簧圈（图7）的结果，投到美国神经外科年会，但是被会议拒绝了，评语是“可脱性弹簧圈与神经外科关系不大”。与神经外科关系不大吗？10年后Guglielmi改变了神经外科的世界。

Guglielmi主持了多项研究，意大利的课题包括栓塞治疗头颈肿瘤和血管畸形、血管成形术，美国国立卫生研究院课题有电血栓填塞动脉瘤、介入治疗宽颈动脉瘤等。Guglielmi发表了90篇文章，12篇专著章节，在1998年与James Byrne一起出版了《脑动脉瘤的介入治疗》（Endovascular Treatment of Intracranial Aneurysms）一书。Guglielmi似乎没有太多的荣誉，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在1995年批准了临床使用GDC，同年Guglielmi获得Lemelson-Massachusetts科技所创新发明奖的提名。

Guglielmi认为，过去20年介入领域的三大发明是：血管开通技术、动静脉畸形Onxy胶栓塞技术、宽颈动脉瘤的支架技术。影像技术的发展同样至关重要。

Guglielmi有三大期待：一是更理想的动静脉畸形治疗；二是宽颈动脉瘤的治疗；三是更好的栓塞和运送导管系统。Guglielmi认为“科研的动力是天生的，不是学来的”。一个学者享受的是科研的过程而不是成果。漫天科研奖励是否会扼杀科研的原始动力，使科研变成沽名钓誉？同时，Guglielmi认为导师的价值是在科研陷入低谷时，对学生加以鼓励。

大概每15人中就有1人会发生动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血，一旦发生，死亡率高达50%。现在的治疗主要是预防再次破裂，因为再次破裂死亡率为75%。CT和MRI可以发现未破裂的动脉瘤，可以“未病先治”。

1995年获得F DA批准后，Target Therapeutics公司获得可脱性弹簧圈的生产执照，1997年Boston Scientific Corp花了21亿美元买下Target Therapeutics。Guglielmi和Sepetka获得可脱性弹簧圈的专利（图8）。

随后出现了140多种其他的可脱性弹簧圈。当全世界都在关注Guglielmi发明了可脱性弹簧圈的成就时，Guglielmi更关注可脱性弹簧圈造成的并发症。

图8 Guido Guglielmi（左1），Fernando Vinuela（左2），Ivan Sepetka（右2）和John Robert（右1）

回顾历史，1663年英国的Thomas Willis描述了脑循环。1927年葡萄牙的神经外科医师Egas Moniz发明了脑血管造影，1933年用造影展示了一例脑动脉瘤。1938年美国神经外科之父Walter Dandy第一次夹闭了颅内动脉瘤。第一次把导管引入脑循环的是美国神经外科医师Alfred J. Luessenhop（图9A）和Alfredo C.Velasquez，1964年他们把一根玻璃管与颈外动脉连在一起，然后从玻璃管中插入一根硅橡胶管，上行进入颈内动脉，进入基底动脉环（图9B），硅橡胶管尖部可以膨胀，短时堵塞了一个后交通动脉瘤。

Luessenhop和Velasquez宣布：“在脑血管和基底动脉环内操作是可行的和可耐受的”。Luessenhop和Velasquez甚至推测：“导管和栓塞颅内血管对动脉瘤和动静脉畸形有治疗意义”。

图9 Alfred J. Luessenhop（A）和Alfredo C. Velasquez第一次通过导管堵塞一例后交通动脉瘤（B）

南京东南大学附属中大医院介入与血管外科的邓钢教授（图10）回顾了他使用GDC的经历。邓教授说他初次接触到GDC治疗颅内动脉瘤是1997年底，那时他师从上海复旦大学附属华山医院的黄祥龙教授（国内早期从事神经放射介入的专家之一，也是国内首批使用GDC的专家之一）。邓教授认为GDC的应用，使动脉瘤栓塞变得更加可控、更加安全，其设计理念颠覆了既往的认识，把神经介入治疗技术和材料更新推向了新的高峰，也衍生了一个医学亚专业——神经介入或神经放射介入学。

“黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还。”——王昌龄。

邓教授认为，Guglielmi不仅仅是一名神经外科医师、一名医学科学家，更是一名孜孜不倦的发明者，没有他的GDC问世，神经介入的发展也许会延迟很多年。复合型人才及不断追求、探索真理的人，才能做到“米粒之珠，大放光芒”。

图10 邓钢教授

上海长海医院神经外科的黄清海教授（图11）称Guglielmi的发明推动了脑动脉瘤从传统开颅手术向微创血管内介入治疗的快速转化。

黄教授说，Guglielmi不仅为脑动脉瘤血管内治疗提供了更加安全可控的治疗器具，更重要的是，他改变了从血管外转为血管内治疗的理念。血管内支架、血流导向装置、瘤内扰流装置等器械的研发，使动脉瘤治疗从Guglielmi设计的“瘤内栓塞”向“载瘤血管重建”与“血流重构”的治疗理念转变。

近年来更加柔软、有更好顺应性和更简便解脱方式的弹簧圈不断涌现，具有划时代意义的GDC也逐渐退出了历史舞台。

“江山代有才人出，各领风骚数百年。”——赵翼。

黄教授高兴地说，目前神经介入器械的研发与应用在国内蓬勃发展，从国际上第一个颅内球扩支架（Apollo支架）、颅内覆膜支架（Willis支架）到刘建民教授团队研发的Tubridge血流导向装置，我们正在从“中国制造”向“中国智造”快速转变。

有人说第一个用血管内介入“栓塞”异常脑血管的是美国放射医师、埃及裔的Sadek K.Hilal，他在1968年通过导管直接注入硅胶类填充物质，栓塞动静脉畸形，开启了放射介入的序幕。1974年苏联的Fedor Serbinenko发明了可脱性球囊治疗颅内动脉瘤。Walter Dandy 1937年3月23日第一次夹闭了颅内动脉瘤后说到：“基底动脉环的动脉瘤也不完全令人绝望”。