胰腺癌的靶向治疗药物研究进展

史亚敏，鲁 悦，武 鑫，陈建明*

(1.福建中医药大学药学院药剂学教研室，福州 350108；2.上海维洱实验室，上海 201712)

胰腺癌是目前发病率较高的一种癌症，并且早期诊断较为困难。一方面胰腺位于人体右上腹后侧，位置隐蔽，容易被忽略从而延误治疗时机，另一方面，胰腺癌确诊后发展迅速，预后极差[1]。目前针对晚期胰腺癌的治疗手段主要是手术以及联合放、化疗，但胰腺癌属于低氧性肿瘤,对常规放疗不敏感，且美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)提供的4条可手术切除标准表明，并不是每位胰腺癌患者都适合手术切除，即使手术切除后也有很大概率出现并发症、感染或者转移[2]。针对不适合手术切除以及术后需要治疗或者化疗的胰腺癌患者，目前靶向药物治疗取得了重大突破，成为了一种发展前景较好的治疗方式。本文对近年来胰腺癌靶向治疗药物的研究进展作一综述。

1 血管靶向治疗药物

胰腺癌的转移很大程度上取决于新生血管的形成，而血管新生主要由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)进行调节。目前已发现胰腺癌患者血清中VEGF的浓度高于正常人和慢性胰腺炎患者，且与肿瘤的生长、浸润、转移关系密切。这提示可将靶向药物直接与VEGF结合，阻断其与受体的相互作用，或将药物直接作用于VEGF受体，达到缓解或治疗胰腺癌的目的[3]。

贝伐单抗(商品名 Avastin)能直接与VEGF结合，阻断形成血管的重要蛋白质，从而发挥抗癌作用，已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于转移性结直肠癌的治疗[4]。有研究对胰腺癌的靶向治疗(常规治疗+贝伐单抗+西妥昔单抗)与常规治疗(吉西他滨+顺铂+氟尿嘧啶)进行了对比，以无进展生存期和总体生存期为评价指标，结果表明，常规治疗组患者无进展生存期的中位时间约为3个月，靶向治疗组为9个月(P<0.001)；常规治疗组患者的总体存活时间中位数为7个月，靶向治疗组为10个月(P=0.003)，但当患者年龄在60岁以上时，总体生存率没有统计学差异(P>0.05)[5]。一项动物药效学研究结果显示，与常规治疗组相比，经过靶向治疗的荷胰腺癌小鼠的肿瘤重量显著减轻[6]。这些发现提示，靶向药物与常规疗法结合可能有助于抑制胰腺肿瘤的生长并延长患者总体生存期。厄洛替尼和舒尼替尼均为酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGF受体。厄洛替尼联合吉西他滨于2005年11月被FDA批准用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者。舒尼替尼于2016年12月被批准用于胰腺癌的治疗。由于厄洛替尼片剂口服首过效应大，生物利用度低，近期有学者在白蛋白纳米粒上加载厄洛替尼，提供了一种可供注射的厄洛替尼白蛋白纳米粒(E-ANPs)，提高了药物在体内的生物利用度。对胰腺癌ASPC-1和PANC-1细胞系的细胞毒性评估结果表明，48 h后厄洛替尼和E-ANPs引起的细胞毒性与浓度均成正相关(P<0.05)。厄洛替尼对ASPC-1和PANC-1细胞系的IC50值分别为(116.9±0.1) μg/ml和(148.1±0.1) μg/ml，E-ANPs分别为(38.7±0.1) μg/ml和(49.0±0.1) μg/ml，说明E-ANPs具有较好的抗肿瘤效果，是一种前景较好的胰腺癌靶向治疗药物[7]。

2 细胞靶向治疗药物

肿瘤细胞具有无限繁殖的能力，因此可以肿瘤细胞内过度表达或异常的核酸、蛋白等为靶标，抑制或破环肿瘤细胞的生长周期，使肿瘤细胞凋亡。

miR-125a-5p属于微小RNA，其在胰腺肿瘤细胞中的表达显著高于癌旁组织，可以作为胰腺癌治疗的一个靶点。基于此，上海吉玛公司设计并合成了一种类似小干扰RNA的片段，序列为5′-UCACAAGUUAGGGUCUCAGGGA-3′，可作为miR-125a-5p抑制剂使肿瘤细胞凋亡[8]。另已证实半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)作为一种基质蛋白在胰腺肿瘤细胞中高表达，可以成为治疗胰腺癌的一个靶标[9]。基于此，以人血白蛋白为载体，把细胞毒药物紫杉醇制备成白蛋白结合型紫杉醇，可通过载药白蛋白与肿瘤间质中高表达的SPARC结合，从而使药物在肿瘤细胞内富集，达到抑制肿瘤间质细胞生长的目的。Von Hoff等[10]曾在一项Ⅲ期临床试验中以白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨与吉西他滨单药对治疗胰腺癌的疗效进行对比，以总生存期为主要评价指标，无进展生存期和总有效率为次要评价指标。结果表明，联合治疗组的中位总生存期为8.5个月，吉西他滨单药组为6.7个月(P<0.001)；联合治疗组的无进展生存期为5.5个月，吉西他滨单药组为3.7个月(P<0.001)；联合治疗组和吉西他滨单药组的1年生存率分别为35%和22%，两年生存率分别为9%和4%。这些结果表明，白蛋白结合型紫杉醇联用吉西他滨能明显延长胰腺癌患者的总生存期。FDA于2013年批准白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨(nPTX/GEM)作为转移性胰腺癌的一线治疗药物，但其易产生耐药性也是目前存在的一大问题。有研究表明，甲磺酸奈莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一种有效的核因子-κB(NF-κB)抑制剂，在nPTX/GEM治疗中加用NM，可以通过抑制NF-κB的活性，从而增强抗肿瘤效果[11]。

3 免疫靶向治疗药物

人体的免疫反应主要是通过T细胞发挥免疫应答，清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞特有的肿瘤微环境常使其能够逃避免疫系统的识别或杀伤。目前胰腺癌的免疫靶向治疗药物主要包括免疫检查点抑制剂、疫苗等，通过这些药物可以达到缓解或治疗胰腺癌的目的。

3.1 免疫检查点抑制剂 在人体正常的生理状态下，激活后的T细胞会由众多的共刺激分子与共抑制信号精细调节，这些抑制信号就是免疫检查点。但肿瘤细胞却存在一种特性，它可以异常上调免疫抑制分子或下调免疫激活分子，从而抑制T细胞激活，逃避免疫杀伤[12]。因此通过人体自身发挥免疫作用的免疫检查点抑制剂成为了治疗胰腺癌的研究热点。目前研究最多的免疫检查点分子是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)以及程序性死亡配体-1(PD-L1)[13]。研究表明，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在黑素瘤中作为单一治疗药物是有效的[14-15]。在此基础上进行了一项CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究，结果表明，27例受试者中有20例出现转移性疾病，证实了3.0 mg/kg的单药伊匹单抗治疗晚期胰腺癌无效[16]。随后有研究发现，很可能是因为胰腺癌肿瘤微环境中严重的纤维炎症反应导致基质的高度纤维化，限制了药物进入肿瘤细胞[17]。有研究将抗血管生成药物与抗PD-L1治疗联合，发现抗PD-L1治疗可增加胰腺癌对抗血管生成药物的敏感性并延长其功效，抗血管生成药物又可以改善抗PD-L1治疗[18]。这种组合治疗弥补了之前单用免疫检查点抑制剂疗效不明显的缺点。

3.2 疫苗 疫苗可以特定的抗原为靶点，诱导并激活T细胞识别和防御肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞逃避免疫监视，从而使人体自身免疫系统发挥作用，杀死肿瘤细胞。随着FDA批准针对前列腺癌患者的第一个治疗性疫苗Provenge上市，治疗性疫苗的研究给其他癌症的治疗带来了希望[19]。黏蛋白1(mucin1，MUC1)是一种大型跨膜糖蛋白，在胰腺肿瘤细胞中，MUC1是一种重要的人类肿瘤抗原，MUC1甲基化可用于人胰腺癌的鉴别诊断[20]。同时树突状细胞(DC)作为抗原提呈细胞在人体免疫方面发挥着重要作用。一项研究在联合使用细胞毒性淋巴细胞和吉西他滨治疗的基础上，再联合使用携带MUC1的DC(MUC1-DC)疫苗，结果发现42例不可手术切除的胰腺癌患者的中位生存时间为13.9个月，1年生存率为51.1%，其中1例(2.4%)患者完全缓解，3例(7.1%)患者部分缓解，22例(52.4%)患者病情稳定，说明MUC1-DC疫苗联合细胞毒性淋巴细胞和吉西他滨可缓解不可切除的胰腺癌患者的病情[21]。但并非每一种疫苗均可用于疫苗联合化学药物的疗法。在一项有关端粒酶蛋白疫苗的Ⅲ期临床试验中，1062例患者被随机分配到化疗组(吉西他滨+卡培他滨)、序贯化学免疫治疗组(先两个周期的吉西他滨+卡培他滨，再皮下注射端粒酶蛋白疫苗)和化疗免疫治疗组(同时使用吉西他滨、卡培他滨、端粒酶蛋白疫苗)，以中位生存期为评价指标。结果3组患者的中位生存期分别为7.9、6.9、8.4个月，三者之间没有统计学差异，说明端粒酶蛋白疫苗结合化学疗法并不能改善患者的总体生存率[22]。关于胰腺癌疫苗仍需进一步研究。

4 存在的问题及展望

胰腺癌患者预后差，手术切除易发生肿瘤细胞的转移和浸润，常规药物治疗效果不理想，易产生耐药性，靶向治疗可使药物精准作用于肿瘤细胞或组织，但仍存在一些问题，如目前的胰腺癌一线治疗药物白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合疗法，虽然增强了疗效，但骨髓抑制问题突出。胰腺癌的免疫疗法通过激活人体自身的免疫机能发挥作用，同时辅助其他的治疗手段可避免肿瘤细胞逃脱免疫监视和杀伤，从而抑制或消除肿瘤细胞，是目前靶向研究的热点之一。针对胰腺癌的靶向治疗，寻找新的作用靶点，明确作用机制具有较大的研究意义。