二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征的疗效观察

尹 璐，闫晓颖，郎 宇

(1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053；2.首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是临床常见内分泌紊乱性疾病，育龄女性是PCOS发病主要人群。PCOS的发生与多种因素有关，包括高血压、肥胖、糖尿病等遗传因素以及生活方式、饮食结构、宫内环境等。研究发现，在快节奏的生活方式和不断增加的社会压力下，PCOS发病率一直呈上升趋势，育龄妇女中PCOS发生率约为6%～10%，不孕并行辅助生殖的女性中PCOS发病率约为50%[1]。PCOS患者主要表现为多毛、继发性闭经、月经周期改变、不孕、肥胖、痤疮、双侧卵巢呈多囊样变化，大多数患者都存在胰岛素抵抗和高雄激素血症(hyperandrogenemia)，两者相互作用，形成恶性循环，增加患者罹患其他疾病的风险。二甲双胍和炔雌醇环丙孕酮片都是临床常用于治疗PCOS的药物。炔雌醇环丙孕酮片为口服避孕药，能改善PCOS雄激素过高和内分泌紊乱的症状，但其治疗效果不稳定，病情易反复[2]。二甲双胍为口服降糖药，能改善高血脂，增强胰岛素敏感性，提高机体对葡萄糖的吸收和利用，从而减少肝糖原生成与释放，改善机体胰岛素抵抗状态。本研究考察了二甲双胍和炔雌醇环丙孕酮片联合应用治疗PCOS的疗效，报道如下。

1 资料和方法

1.1 仪器 全自动电化学发光免疫分析仪(上海思欧医疗器械有限公司)；微量血糖仪(德国罗氏诊断有限公司)。

1.2 一般资料 选取首都医科大学宣武医院和首都医科大学附属北京朝阳医院2016年12月-2017年12月收治的PCOS患者70例，采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组35例。治疗组患者年龄20～43岁，平均年龄(28.8±3.4)岁；病程2～10年，平均病程(3.8±2.4)年；月经紊乱时间(15.8±9.8)个月；体质量指数(BMI)(26.7±2.0) kg/m2。对照组患者年龄22～41岁，平均年龄(29.0±2.8)岁；病程3～10年，平均病程(5.8±1.2)年；月经紊乱时间(16.3±11.1)个月；BMI (27.1±1.8) kg/m2。两组患者上述资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 纳入标准和排除标准 依据《多囊卵巢综合征(PCOS)诊断——中华人民共和国卫生行业标准》诊断PCOS[3]，必须有月经稀发或闭经或不规则阴道出血，并且符合以下条件中的任意两项方可诊断为疑似PCOS。(1)有高雄激素临床表现或高雄激素血症(血清睾酮>0.7 ng/ml)；(2)稀发排卵或无排卵；(3)超声可见卵巢呈多囊样改变，单侧或双侧卵巢可见≥12个直径2～9 mm的卵泡和(或)卵巢体积≥10 ml。在此基础上排除以下疾病即可确诊为PCOS，包括高催乳素血症、甲状腺功能异常、库欣综合征、迟发型肾上腺皮质增生、21-羟化酶缺乏症、卵巢早衰或原发性卵巢功能低下、功能性下丘脑性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、药物性或特发性多毛。排除标准：(1)合并其他可引起卵巢功能紊乱或高雄激素血症的疾病；(2)计划怀孕或妊娠期患者；(3)肝、肾功能异常患者；(4)对本研究所用药物过敏者；(5)合并先天性性腺发育不全或生殖道畸形。所有入组患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.4 给药方案 (1)对照组：患者从月经或撤退性出血第3天开始，每晚睡前口服炔雌醇环丙孕酮片(2 mg/片，商品名 达英-35，拜耳医药保健有限公司广州分公司)2 mg/次，qd，连续用药21 d为一个疗程。下一次月经来潮第3天开始第2个疗程，共3个疗程。(2)治疗组：患者在同法服用炔雌醇环丙孕酮片的基础上，加用盐酸二甲双胍肠溶片(北京利龄恒泰药业)0.25 mg/次,tid，共3个月。

1.5 观察指标 (1)观察治疗前、后患者临床症状的缓解情况，包括月经恢复、多毛和痤疮症状的变化。(2)用全自动电化学发光免疫分析仪测定两组患者治疗前、后的性激素血清水平变化，包括黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)和雌二醇(E2)。(3)用微量血糖仪测定两组患者治疗前、后的空腹血糖(FBG)，使用全自动电化学发光免疫分析仪检测空腹胰岛素(FINS)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=[FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]/22.5，胰岛素敏感指数(ISI)=FBG/FINS。(4)B超观察治疗前、后卵泡生长情况，计算妊娠率。直径≥18 mm的为优势卵泡，肌内注射5000～10 000 IU人绒毛膜促性腺激素(HCG)诱导排卵，给予HCG当天测量子宫内膜厚度，统计成熟卵泡数，指导同房。

1.6 统计学处理 应用SPSS 18.0软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用成组t检验或独立样本t检验，以P<0.05作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床症状、妊娠率和排卵情况的比较 两组患者临床症状、妊娠率和排卵情况的比较见表1。由表1可见，治疗组患者治疗后月经紊乱、痤疮、多毛的临床症状发生率显著低于对照组，而排卵率明显高于对照组(P<0.05)，治疗组的生育状况改善情况也显著优于对照组(P<0.05)。

2.2 性激素、血糖和胰岛素水平的比较 治疗前两组患者的性激素、血糖、胰岛素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的性激素LH、FSH、T和E2水平均较治疗前改善，治疗组的改善程度显著优于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后的FBG、FINS水平及HOMA-IR均降低，治疗组显著低于对照组；两组患者治疗后ISI均上升，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

3 讨 论

3.1 炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS的机制 炔雌醇环丙孕酮片是临床常用口服避孕药，可用于PCOS高雄激素血症及高雄激素临床症状的治疗[4]。炔雌醇环丙孕酮片中含有炔雌醇，炔雌醇对性激素结合球蛋白的合成有促进作用，可提高睾酮清除率，降低血清中游离睾酮水平，缓解PCOS患者的高雄激素临床症状，从而调节经期，促进排卵。该药物中还含有醋酸环丙孕酮，可抑制P450c17/17-20裂解酶的活性，抑制雄激素分泌，阻断雄激素外周作用，对双氢睾酮与其受体的结合有抑制作用，可抑制睾酮转化为双氢睾酮，降解雄激素，从而缓解PCOS高雄激素的临床症状。

表1 两组患者治疗后临床症状、妊娠率和排卵情况的比较 [n=35,例(%)]

*P<0.05，与对照组比较

组别LH(zB/IU·L-1)FSH(zB/IU·L-1)T(cB/nmmol·L-1)E2(cB/pmol·L-1)FBG(cB/mmol·L-1)FINS(zB/mU·L-1)HOMA-IRISI对照组 治疗前13.2±0.26.3±0.1 1.9±0.112.2±2.34.7±0.421.7±12.01.5±0.4 -4.5±0.3 治疗后5.1±0.1**3.2±0.0*1.0±0.1**110.2±7.3**3.5±0.1**9.6±2.5*0.5±0.3*-3.1±0.2治疗组 治疗前13.1±0.16.6±0.22.0±0.012.1±2.44.7±0.322.0±11.81.3±0.5-4.4±0.4 治疗后9.6±0.2*△5.3±0.0*△1.9±0.1*△66.8±6.2*△4.5±0.2*△12.1±2.3*△1.1±0.3*△-4.0±0.2△

LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；T：睾酮；E2：雌二醇；*P<0.05，**P<0.01，与同组治疗前比较；△P<0.05，与同时期对照组比较

3.2 二甲双胍治疗PCOS的机制 二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，也是双胍类降糖药，能够增强胰岛素的敏感性，抑制输出肝葡萄糖和肝糖原的异生，提高肝脏、肌肉、脂肪利用及摄取葡萄糖的效率，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，改善胰岛素抵抗[5]。因为二甲双胍含甲基侧链与胍基，亲脂能力较差，相比其他双胍类药物半衰期较短，可随尿液排出体外。二甲双胍降低了PCOS患者的胰岛素水平，进而改善性激素紊乱状态，阻断内分泌紊乱的恶性循环。

3.3 二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮片的协同作用 虽然炔雌醇环丙孕酮片是临床上治疗PCOS的主要药物之一，但对于胰岛素抵抗所致脂代谢紊乱缺乏有效的改善作用，甚至可能引起糖耐量异常[6]。二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，对糖代谢、临床症状、内分泌紊乱的改善均有较好疗效。本研究发现两组患者治疗后的FBG、FINS和HOMA-IR均降低，且治疗组低于对照组，两组患者的ISI上升且治疗组高于对照组(P<0.05)。此外，本研究中，治疗组的临床症状缓解情况显著优于对照组(P<0.05)，两组患者治疗后性激素LH、PSH、T、E2水平均改善，治疗组的改善程度优于对照组(P<0.05)，表明合用二甲双胍治疗后患者月经紊乱、痤疮、多毛等临床症状明显改善，性激素紊乱得到改善。研究报道，炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍比单纯使用炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS的效果更好，两者联用具有协同作用，对PCOS水肿、不规则阴道出血、低雌激素、体重增加等临床症状具有较好的改善作用，能将治疗总有效率提高到91.67%，缓解胰岛素抵抗，降血脂，改善性激素LH、FSH、T水平失调[7]，与本研究结果一致。本研究中，治疗组治疗后生育状况改善情况显著优于对照组(P<0.05)。有研究者总结近年来相关研究，指出二甲双胍能降低PCOS患者的妊娠糖尿病发生率及早孕期自然流产率，但目前这些研究缺乏充足证据证实二甲双胍能降低子痫前期等风险，PCOS合并妊娠期糖尿病患者使用二甲双胍不增加母婴风险，但可能导致胎儿头围增加，因此用药时需要考虑对胎儿的影响[8]。

综上所述，二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS能显著提高治疗效果，改善患者性激素和血清胰岛素水平，提高妊娠率，值得在临床上推广。