DPP-4抑制剂西格列汀主要中国证据盘点

杨文英

中日友好医院内分泌科，北京 100029

随着中国经济的发展、人口老龄化与生活方式的改变，糖尿病的患病率逐年增长，2010年和2013年我国糖尿病调查显示，18岁及以上人群2型糖尿病患病率为9.7%～10.4%，男性高于女性[1,2]。与之对应的是，我国糖尿病糖尿病患病知晓率仅为36.5%，其中仅有32.2%的患者接受糖尿病治疗，在接受治疗的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖达标[3]。中国糖尿病治疗领域面临严峻挑战，在众多的治疗措施中，能够长久、稳定地控制血糖达标的药物或方案才能给患者带来最大受益。

在目前指南推荐的口服降糖药物中，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂可通过减少胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的灭活，使活性肠促胰素水平升高，进而降低血糖。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀作为最早获批上市的DPP-4抑制剂具有独特优势，可改善胰岛细胞功能，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并且不增加低血糖发生和体重增加的风险。无论是饮食、运动控制不佳的基础上单药治疗，或是与二甲双胍、磺脲类药物、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物或胰岛素联合应用，西格列汀均能持续有效地降低糖化血红蛋白、空腹和餐后血糖。

1 西格列汀单药治疗2型糖尿病的中国证据

中国2型糖尿病防治指南指出，DPP-4抑制剂的降糖疗效(减去安慰剂效应后)可降低(hemoglobin A1c，HbA1c)0.4%～0.9%[2]。在我国2型糖尿病患者中的临床研究结果显示，西格列汀可安全有效地降低新诊断2型糖尿病患者HbA1c水平及7个时点(三餐前后、睡前)血糖[4]；先前饮食和运动控制疗效不佳的中国患者，在使用西格列汀单药治疗后，能够有效控制血糖，显著降低HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(2h-postprandial plasma glucose，2hPPG)水平(P均＜0.001)，且耐受性好[5]。此外，西格列汀用于治疗老年2型糖尿病，同样临床效果显著、依从性好、不良反应少[6]。

国内研究[7]比较了新诊断2型糖尿病患者分别应用西格列汀与阿卡波糖的临床疗效。12周后，两组HbA1c、FPG、2hPPG及体重均明显减低，但西格列汀组显著优于阿卡波糖组，分别为(7.15±0.42)% vs(7.48±0.05)%、(6.73±0.48)mmol/L vs (7.88±0.67)mmol/L、(8.14±0.18)mmol/L vs (8.44±0.69)mmol/L，差异具有统计学意义(P＜0.05)。荟萃分析[8]显示，西格列汀与二甲双胍疗效、降低体重、改善患者β细胞功能等作用相当，而且能更好地减少血糖波动。

1 西格列汀联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病的中国证据

2.1 西格列汀联合二甲双胍 西格列汀联合二甲双胍可有效改善先前治疗血糖控制不佳患者的血糖。一项纳入744例中国2型糖尿病患者的研究[9]显示，西格列汀联合二甲双胍治疗具有最强的降糖效果，且呈剂量依赖作用，西格列汀50mg bid联合二甲双胍850mg bid可使基线HbA1c水平降低1.83%，且HbA1c达标率最高。两药联合导致的总体低血糖发生率虽有增加，但均无严重低血糖事件发生，且所有西格列汀用药组(包括联合治疗)体重改变较小，优于二甲双胍用药组。

二甲双胍单药治疗效果不佳的患者，加用西格列汀后可有效改善血糖控制。在中国2型糖尿病患者中进行的研究[10]显示，加用西格列汀100mg qd治疗24周，与安慰剂组相比，西格列汀组HbA1c降低0.9%，空腹血糖平均降低1.2mmol/L，餐后2h血糖降低1.9mmol/L；西格列汀组达到HbA1c＜7.0%及＜6.5%目标的患者比例显著增高，分别是安慰剂组的6.2倍及6倍；两组总的不良反应和低血糖发生率相当；西格列汀组体重略有增加，安慰剂组无改变，两组体重相差0.5kg。

荟萃分析[11]显示，在二甲双胍单药治疗效果不佳的患者，加用西格列汀与加用磺脲类药物疗效相当，但西格列汀组低血糖风险更低，且体重显著降低(均P＜0.00001)。

2.2 西格列汀联合磺脲类药物 先前磺脲类药物联合或不联合二甲双胍治疗疗效不佳的患者，加用西格列汀后显著改善血糖控制。西格列汀降低HbA1c，FPG和2hPPG均显著超过安慰剂(治疗间差异：-0.61%、-16.8mg/dL vs -32.9mg/dL，均P＜0.001)，且西格列汀具有良好的安全性，两个治疗组中不良事件和药物相关不良事件的发生率相当[12]。

2.3 西格列汀联合阿卡波糖 国内一项6个月随访研究[13]，采用动态血糖监测系统(continuous glucose monitoringsystem，CGMs)观察应用阿卡波糖片餐的血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合服用西格列汀后血糖控制情况，结果显示，联合服用西格列汀治疗后平均血糖水平、平均血糖水平标准差、平均血糖波动幅度、胰岛素曲线下面积(AUCIns0～180)均降低，GLP-1曲线下面积(AUCGLP-10～180)升高。提示联合服用阿卡波糖和西格列汀可降低血糖波动幅度，改善餐后胰岛素分泌时相，减少餐后胰岛素分泌量。

2.4 以西格列汀+二甲双胍为基础的二联和三联治疗方案 中国临床试验Strategy研究[14]是中国2型糖尿病领域迄今为止规模最大，研究中心覆盖最广的Ⅳ期随机对照研究，历时近4年，在全国237家研究中心入选了5535例2型糖尿病患者，评估了西格列汀联合二甲双胍的临床疗效。结果显示，在二联药物阶段患者HbA1c可降低0.85%，低血糖发生率仅1.2%；治疗20周后，对此二联药物治疗不达标的2202名患者随机加用第3种口服降糖药(格列美脲、格列齐特、瑞格列奈或阿卡波糖)治疗24周。结果显示，以西格列汀联合二甲双胍为基础的二联和三联口服药治疗方案在中国2型糖尿病患者治疗中兼具有效性和安全性。这种方案在老年糖尿病患者中显示出了同样的有效性和安全性。Strategy老年亚组分析[15]结果显示，接受以二甲双胍/西格列汀为基础的二联及三联治疗的患者，血糖显著降低，耐受性好，低血糖事件及药物相关AEs发生率均较低。

2 西格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的中国证据

一系列随机对照研究结果显示，与单用胰岛素相比，西格列汀联合胰岛素治疗可有效控制患者的血糖，显著减少低血糖事件的发生[16]，改善血糖波动[17,18]和患者的胰岛β细胞功能[16-18]。

对于胰岛素联用或不联用二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者，与安慰剂组相比，西格列汀组HbA1c水平显著降低(-0.7% vs -0.3%，P＜0.001)，2hPPG较安慰剂组显著降低1.5mmol/L(P＜0.001)[19]。西格列汀联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的研究结果显示，在联合西格列汀后可有效控制血糖，HbA1c和2hPPG可分别降低0.3%和1.5mmol/L，同时不增加体重，并可减少低血糖事件，在同等HbA1c达标率下，较瑞格列奈所用的胰岛素剂量更少[20]。随机对照研究结果显示，口服降糖药物治疗疗效不佳的患者使用西格列汀联合甘精胰岛素治疗较单用门冬胰岛素30可显著提高HbA1c达标率，减少体重、血糖波动及低血糖风险[21]。最新的一项临床试验结果显示，2型糖尿病患者应用预混胰岛素联合西格列汀口服治疗，24周内胰岛素剂量保持稳定，症状性低血糖风险较安慰剂组稍有增加，但无统计学意义，具有安全性及有效性[22]。

西格列汀在国内多个研究中积累了较为充分的循证医学证据，证实无论新发糖尿病或药物控制不佳的2型糖尿病患者，西格列汀与胰岛素联合治疗均能够更加有效地降低血糖，改善β细胞功能，减少血糖波动，节省胰岛素用量[17,18,21,23,24]。故而，随着相关临床试验的成熟，DPP-4抑制剂联合胰岛素(合用或不合用二甲双胍)将成为一种理想的长期治疗方案。

3 西格列汀的其他中国证据

(1)保护β细胞功能：随机对照研究结果显示，西格列汀联合胰岛素较胰岛素单用可更好地维持成人隐匿性自身免疫糖尿病患者的β细胞功能[25]。最近的一项荟萃分析检索了Medline(PubMed)、Embase(Ovid)、CENTER(Cochrane Library)数据库，纳入八项相关的随机对照研究，分析结果显示，DPP-4抑制剂相比磺脲类药物对于长期的血糖管理具有更好的持久性，表明DPP-4抑制剂相比磺脲类药物更能保护胰岛β细胞功能[26]。共纳入22例随机对照试验和13987例受试者的荟萃分析结果提示，DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病，在控制血糖水平、改善胰岛β细胞功能方面效果优于二甲双胍单独应用[27]。

(2)心血管获益方面：鉴于心血管疾病已成为严重威胁糖尿病患者健康的危险因素，故而在注重降糖疗效的同时，心血管疾病及微血管并发症的发生、发展也应引起格外关注。血糖波动与2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的进展相关，并且比持续高血糖更有害于动脉粥样硬化的发展。动物实验结果显示，西格列汀较二甲双胍可更好地改善高碳水化合物饮食的2型糖尿病大鼠模型的餐后2h血糖[21]；可通过减少甘油利用率从而抑制高脂饮食肥胖大鼠的糖异生作用和肝糖输出减少[28]。同时，可依赖GLP-1起到保护高血压大鼠内皮功能的作用[29]。现有临床数据表明，西格列汀具有抗炎、抗氧化应激、抗凋亡、调节脂质积聚等作用，可为糖尿病患者的血压和血脂等方面带来益处，在有效降糖的基础上具有良好的心血管益处，给患者提供更大的保障[25,30]。

(3)微血管病变方面：糖尿病肾病是糖尿病患者常见的微血管病变之一。在一项为期半年的针对糖尿病肾病患者的研究中发现，西格列汀可有效降低糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白及尿微量白蛋白与肌酐比值[31]，提示西格列汀在良好控制血糖的同时，具有延缓早期糖尿病肾病患者病情进展的益处。

(4)非酒精性脂肪肝方面：2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的病理之间存在复杂的相互作用。分析了动物实验和人类临床研究数据的综述指出，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在控制血糖的同时可以降低肝脏甘油三酯的含量，改善肝脏脂肪变性[32]。近期的一项临床试验研究显示，二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病联用西格列汀可显著降低MR成像估计质子密度脂肪分数(magnetic resonance imaging-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)、内脏脂肪含量及体重，提示二甲双胍联合西格列汀治疗在改善血糖的同时有改善非酒精性脂肪肝的作用[33]。

(5)安全性方面：糖尿病患者在进行降糖治疗时，需要考虑到药物使用的不良反应及风险。已有多中心临床试验证实，以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂，不良反应较少，无明显胃肠道及其他系统不良反应，具有良好耐受性，相比磺脲类和噻唑烷二酮类不良反应发生率低，出现低血糖也少，依从性较好。在老年患者中西格列汀联合地特胰岛素较瑞格列奈联合相比，空腹C肽水平显著升高，提示胰岛细胞功能较前改善，且同样可减少胰岛素用量，低血糖发生比例也较低[34]。另外，西格列汀可以安全应用于肝、肾功能不全的患者。荟萃分析显示，中重度肾功能不全的患者使用西格列汀治疗安全有效[24]。

4 小结

综上所述，作为2型糖尿病的治疗药物，西格列汀已成为中国2型糖尿病防治指南推荐的二联治疗药物，并且已经进入医保目录和基本药物目录。西格列汀在我国的大量临床证据显示，无论是单药、和其他口服降糖药物联用或与胰岛素联用，均可持久稳定降糖，且总体安全性及耐受性良好。除此之外，西格列汀在心血管保护、微血管并发症改善等方面具有一定优势。基于DPP-4抑制剂独特的机制和可靠的安全性，随着认识的不断深入，西格列汀必将给中国患者带来更多益处。