转化生长因子β1 在子宫内膜异位症和子宫内膜癌中的表达

端 娅 综述 陈 颖 审校

（云南省第三人民医院 妇科，云南 昆明 650000）

转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1） 对细胞的生长、分化具有重要调节作用，是作用于上皮细胞的重要生长因子之一，可促使细胞增殖和转化，诱导新生血管形成，在肿瘤的发生、发展中起双向调节作用。研究发现，TGF-β1 通过多种途径在子宫内膜异位症（endometriosis，EMs） 发生发展过程中发挥重要作用。而且，TGF-β1 在子宫内膜癌（endometrial carcinoma） 形成早期起抑制作用，在随后发展过程中起促进作用。本文就TGF-β1 在上述2 种疾病中的表达做一综述。

一、转化生长因子β1（TGF-β1） 的结构、生物学功能

（一） TGF-β1 的起源和结构

TGF-β 是一类多功能的细胞调节蛋白，这一超家族广泛存在于从昆虫到人类的脏器中，在哺乳动物器官组织中存在着3 种形式的TGF-β，即TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它们位于不同的染色体上[1]。TGF-β1 在体细胞系中所占比例最高（＞90%）。TGF-β1 受体广泛分布于肿瘤细胞和正常细胞表面的跨膜糖蛋白，分为I，II，III 型受体。1985年，Derynuck 等从人胎盘的基因文库中和人纤维肉瘤细胞系HT1080 的cDNA 文库中克隆出 TGF-β1 的 基 因， 随 后 陆 续 克 隆 了TGF-β1-β5 的cDNA[2,3]。TGF-β1 基因的产物为2.5kb 的mRNA，TGFβ1-β5 的氨基酸有65%-80%同源性。人TGF-β1 基因定位于19q13.1，TGF-β2 位 于1q41，TGF-β3 定 位 于14q24。TGF-β1 前体基因由7 个外显子和6 个内含子组成，有两个启动子区域，第一、第二启动子区可参与由血清刺激和TGF-β1 自身诱导的TGF-β1基因的表达。TGF-β1 在进化上高度保守，人和鸡的TGF-β1 活性序列完全相同，人与猿类的TGF-β1 也毫无差异。人和哺乳类动物的多种正常成体细胞、造血细胞和胚胎细胞中都表达TGF-β1，许多病毒、化学物质转化的细胞和肿瘤细胞均可表达TGF-β1。

（二） TGF-β1 的生物学功能与肿瘤

正常细胞的增殖、分化、凋亡处于机体的严格调控之下，肿瘤发生的机制之一是细胞对负反馈抑制物的反应性发生改变而使细胞逃脱了正常生长调控。TGF-β1 在细胞生长、分化，刺激细胞外基质增殖、促进血管生成作用和免疫抑制方面具有广泛潜在的效应。TGF-β1 对肿瘤细胞的增殖、分化起双重调节作用[4]。TGF-β1 不仅具有促进细胞转化的潜能，而且能够促进肿瘤的发生、浸润和转移。

在肿瘤发生的早期阶段，细胞失去了TGF-β1 介导的生长抑制，通过TGF-β/Smads 途径将信号由肿瘤细胞胞质传入核内，协同转录因子上调或下调靶基因的表达发挥TGF-β1 的抑制作用，也可能使Smads 家族的下游靶基因的P21增高表达，抑制cyclinD1 的作用，使细胞周期停止于DNA 合成前期/DNA 合成后期（G0/G1 期），从而起到诱导细胞生长抑制和凋亡反应。在肿瘤发生的始动阶段，TGF-β 受体的瞬时下调或Smads 蛋白的功能失活，导致细胞对TGF-β 诱导的生长抑制和凋亡信号不敏感，使得细胞生长失去控制诱发细胞突变促进肿瘤的发生。在肿瘤演进的后期TGF-β1 信号恢复，可通过Smads 途径或不依赖于Smads 途径，促进肿瘤细胞的浸润和转移[5]。

在肿瘤生长的晚期阶段,TGF-β1 作为肿瘤的促进因子通过能诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF） 的表达间接刺激血管形成，为肿瘤细胞生长提供营养和氧份；刺激细胞外基质的合成增加，降低基质降解蛋白酶的生成，并同时促进蛋白酶抑制因子的生成，提供适宜肿瘤细胞生长、浸润及转移的微环境；通过免疫抑制宿主抗肿瘤，抑制细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL,包括肿瘤浸润淋巴细胞tumor-infiltrating lymphocyte,TIL）、自然杀伤细胞（NaturalKill cell） 和淋巴因子激活杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK） 的杀伤活性等使肿瘤细胞逃避免疫监视，并促进肿瘤的发生、转移和侵袭。

二、TGF-β1 与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs） 是一种影响育龄期妇女生活质量及健康的常见良性疾病，是指子宫内膜组织（腺体和间质） 出现在子宫内膜以外的部分，发病率可达10%～15%，且呈上升趋势[6]。Ems 的发病机制目前尚不清楚，但在生物学行为上如组织侵袭、移位种植、复发等则与恶性肿瘤相似。子宫内膜组织的种植需要新生血管形成和机体免疫抑制。新生血管的形成与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 浓度呈正相关，研究发现Ems 患者，在生理浓度下TGF-β1 可增加腹膜间皮细胞VEGF-A mRNA 和VEGF-A 蛋白的表达，从而起到促使新生血管形成的作用。同时，在缺氧环境下，腹膜巨噬细胞中的TGF-β1 可以在转录和蛋白水平增强VEHF 的表达[7]。可见TGF-β1 可以通过影响VEGF 水平从而促使新生血管形成，使子宫内膜组织得以在子宫内膜之外的部分种植。研究表明，随着Ems 分期和痛经评分的升高，患者血清中TGF-β1 水平明显升高，Ems 患者病灶周围有淋巴细胞、浆细胞浸润，免疫球蛋白和补体沉积，NK 细胞活性降低，免疫功能紊乱导致多种细胞因子及炎症介质释放。当TGF-β1 水平升高时，机体免疫功能明显抑制，CTL 和NK 细胞活性降低，机体免疫监视功能降低，使内膜逃脱免疫识别，从而导致机体不能正确识别并清除存在于子宫之外的子宫内膜组织细胞，使子宫内膜异位种植，发生类似恶性肿瘤细胞的侵袭性行为[8]。TGF-β1 抑制NK 细胞活性还可以使异位的子宫内膜组织细胞更容易突破腹水、腹腔细胞和腹膜细胞外基质，便于种植[9]。TGF-β1 甚至可以通过激活p38MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶），使原癌基因c-fms 表达，启动CSF-1/c-fms 通路，增强内膜细胞的侵袭能力[10]。Ems 患者往往出现盆腹腔粘连，为常见并发症之一，其机制可能与TGF-β1浓度升高关系密切，由于缺氧、炎症、间皮细胞损伤等，可以导致肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6 等细胞因子与TGF-β1 单独或发挥协同作用，同时通过纤维母细胞增生，胶原沉积和纤维蛋白原沉积，导致纤维化或盆腹腔粘连形成，甚至过量的TGF-β1 会增加粘连程度，而TGF-β的阻断剂可以减少粘连形成。TGF-β 的阻断剂可以削弱CSF-1 受体的表达从而降低子宫内膜细胞的侵袭能力，还可以抑制VEGF-A 的水平来抑制血管的形成，从而达到Ems 的治疗作用。

三、TGF-β1 与子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial carcinoma） 是女性常见的恶性生殖系统肿瘤之一，近年该病的发病率呈升高趋势，严重威胁女性健康，TGF-β1 在子宫内膜癌发生、发展中的作用尚不完全清楚，但通过免疫组化SP 法，已经证实TGF-β1 的阳性表达与子宫内膜癌的组织学分级、病理分期、肌层浸润深度、淋巴结转移有关。研究证明，子宫内膜癌组织中TGF-β1 及其受体的表达明显高于正常子宫内膜组织；但TGF-β1 表达水平与子宫内膜癌肌层浸润深度的关系不明朗，有些研究结果提示TGF-β1 与子宫内膜癌肌层浸润深度呈正相关，也有一些学者研究结果提示TGF-β1 与子宫内膜癌肌层浸润深度呈负相关。在此，对结果的差异不做讨论，可能TGF-β1 的表达强度与子宫内膜癌肌层浸润深度是否存在联系，其具体机制如何，是否存在其他影响因素还有待研究。杨莉等在Toll 样受体4 和TGF-β1 在子宫内膜癌中的临床表达进行研究，研究证明，TGF-β1 与Toll样受体4 相似，其对于肿瘤细胞的调节作用为双向调节[11]。在肿瘤形成早期TGF-β1 能抑制肿瘤形成，而在肿瘤的发生、发展过程中则有促进作用。李莹莹等通过对TGF-β1 对子宫内膜癌细胞系Ishikawa 体外增殖、细胞周期、调往的影响进行研究。研究表明，在上皮源性肿瘤早期，子宫内膜癌细胞Ishikawa 中TGF-β 信号通路完整，能够发挥抗肿瘤作用，TGF-β1 刺激后子宫内膜癌细胞Ishikawa 能明显阻滞于G1 期，TGF-β1 能够增加细胞周期素依赖性蛋白激酶的抑制蛋白（如p15，p21 和p27） 的生产，从而使细胞停止在G1期，同时TGF-β1 能诱导细胞凋亡。TGF-β1 在细胞增殖、分化和凋亡中产生抑制和诱导的双重效应，在恶性肿瘤晚期，TGF-β 受体的突变或数量减少、Smad 蛋白数量减少或AKT 激活增加，TGF-β1 对肿瘤的抑制效应会消失[12]。其具体机制尚未研究清楚，可能在不同组织来源、不同分化程度的肿瘤中，TGF-β1 的表达情况及作用机制不相同，尚需要进一步研究。

四、展望

TGF-β1 是一组在细胞增殖、分化、诱导血管新生方面起重要作用的生长因子，在多种上皮源性肿瘤的发生、发展中存在高表达，如肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等。其对不同肿瘤细胞的双向调节作用机制尚不能完全研究清楚，子宫内膜异位症（EMs） 与子宫内膜癌（EC） 相比较是良恶性质完全不同的两种疾病，其预后、转归相差甚远，但在生物学行为上，Ems的组织侵袭、移位种植、复发等则与恶性肿瘤相似，TGF-β1 的临床表达意义及作用机制若能进一步研究，以后对子宫内膜癌开展基因治疗有重大意义。