一个价值十亿美元的问题

赵天宇

当问到“PD-1之后的下一个重磅药物”时，接受《财经》记者采访的几位新药企业掌门人坐不住了。他们给出的答案各有侧重点，其实不外乎一句话，“是我正在做的新药。”

这些中国的新药企业掌门人，是一个颇具辨识度的群体——清一色海归博士，有知名科研机构或国际大药企多年工作经历，借由中国创新药的政策、资本“东风”，归国创业，从事新药研发。

2019年10月30日，他们聚在同写意举办的首届全球生物医药前沿技术与政策法规大会上（下称“生物医药大会”），尝试回答这样一个问题：抗癌领域的明星PD-1疗法，从初现疗效到成功上市已十年，这是一个新药从开始研发到成功上市的生命周期，也是中国生物制药从寥寥无几到快速发展的十年，那么，下一个十年，他们会给患者带来什么惊喜？

“这是个10亿美元的问题”。天演药业联合创始人、首席执行官罗培志对《财经》记者说，这很难预测，新药研发者需要不断创造，让新药从梦想变为现实，才有可能接近下一个重磅。

谁能押中下一个全球重磅新药？他们围坐在一起，谈笑风生，在身后下一个重磅药的战役已经打响，机会又一次降临。

KRAS柳暗花明

在人类的癌症中，KRAS突变非常普遍，占30%左右，是最常见的肿瘤驱动基因之一，在肺癌、结肠癌和胰腺癌中高发。

KRAS曾被认为是最难搞定的癌基因，这一靶点早在1984年就已发现，但是多年来一直很难找到应对的办法，甚至被冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。

这项研究的难度在于，KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，这导致最终成药非常困难。

新藥研发吸引了越来越多的研究者，如同冲刺珠穆朗玛峰一样，危险与迷人并存：研发十年、投入十亿的案例比比皆是，行至关隘，随时可能倒下，宣告研发失败，放弃这条通路。然而，迷人之处在于，这一行永远不缺少新的可能性——甚至多年来认为不可逾越的药物开发难点，却有可能突然一朝攻破。

今年6月3日，在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，国际生物制药巨头安进公司（Amgen）公布了KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果。

业内为之一振，原因在于，研究者终于发现了异常KRAS蛋白表面上一个隐藏的凹槽，并以此为突破口，研制了靶向KRAS基因突变的新药。这是第一种进入临床阶段的KRASG12C抑制剂。

随后几个月，安进公司不断公布AMG510的临床进展。

10月30日，安进公司在著名科学期刊《自然》上发文，介绍AMG 510的研发过程，AMG 510活性的临床前证据，以及单一使用及和其他疗法结合使用时，其潜在的诱导肿瘤细胞杀伤能力等。文章还提供了AMG 510临床活性的早期证据。

研发人员在此文中指出，这些研究表明，AMG 510不但作为单药表现出良好的抗癌活性，而且可以与多种靶向疗法和化疗构成组合疗法，产生协同抗癌效应。

同时，AMG 510与PD-1抑制剂联用，能够促进肿瘤抗原的识别和T细胞记忆的产生，导致适应性免疫反应能够识别，并且清除相关但是不携带KRAS G12C突变的肿瘤。

苏州偶领生物总经理兼执行董事谢雨礼撰文评价，业界感到兴奋，可能并不只因为这个数据有多好，而是RAS这个被认为不可成药的致癌基因之王，经过30年努力，其直接抑制剂第一次接近成功。

一旦开发出药物，市场前景非常广阔。加科思医药技术开发有限公司董事长王印祥在生物医药大会上分析，KRAS突变实体瘤药物，如KRAS G12C突变，预计在中国、美国、欧洲市场上，结肠直肠癌能达到15亿美元的市场规模，非小细胞肺癌药物市场达到44亿美元;KRAS G12D/V突变市场更大，如结肠直肠癌药物，市场规模或能达到98亿美元。

这迅速吸引了各大药企前来“占位”。

跨国药企诺华在10月宣布，与Sixth Element Capital和英国癌症研究中心Beatson研究所达成一项长期合作协议，共同开发治疗难治型癌症的新型KRAS抑制剂。此次合作是诺华今年针对KRAS抑制剂开发的第二项合作，7月诺华曾与Mirati公司达成合作，开发KRAS抑制剂的组合疗法。

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司也宣布，将推动该公司的首款泛KRAS抑制剂进入临床试验阶段。

KRAS这个曾经被认为“不可成药”的靶点，迎来了新药开发的热潮。

不过，若把下一个重磅药物的赌注全押在KRAS上，也未必稳妥。

临床中，经常遇到肿瘤组织在靶向疗法后明显变小，但不久又重新恶化的现象。安进公司最新的临床试验结果也表明，接受AMG 510治疗的有些患者在缓解后疾病继续出现发展。

由于PD-1仅对20%-30%的癌症患者有效，王印祥告诉《财经》记者，KRAS可以配合PD-1进行联用，去补充只用PD-1难以覆盖的那70%癌症患者，目前临床上已经能看到一些苗头。

重磅药在哪个领域会先浮出

下一个重磅药物会聚焦在哪个疾病治疗领域，新药研究者和投资者提供了几种思路。

肿瘤药物已经是当下热门的新药研发领域，优瑞科生物技术公司创始人、CEO刘诚告诉《财经》记者，目前他看好的癌症领域，如肝癌或胰腺癌，因为相比于其他癌种，这两种的药物仍然比较缺乏。

至今，尚未有药物彻底解决人类的肿瘤问题。不过，新毅投资联席主席、中国医药企业管理协会副会长吴清功颇为乐观，“在肿瘤攻克的过程中，必然的发展规律就是会逐渐出现效果更突出、价格更低廉的肿瘤药物。”他对《财经》记者预判，肿瘤治疗药物被攻克后，新的值得关注的领域可能是神经类，因为该领域仍缺少足够有效的药物来解决疾病难题。

神经类疾病影响人的生命质量、生活质量，解决这类疾病困扰，是人类的共同需求，在这种需求下，技术和资本可能会逐步聚集在这类新药上。

刘诚则认为，癌症药物的需求得到满足后，类似的技术会慢慢过渡到其他病种疗法的开发上，也许下一个领域会是免疫性疾病。

慢病患者同样众多，难以攻克，这也吸引着新药研发企业积极尝试。

上海瑛派药业总经理包骏对《财经》记者分析，下一个重磅药物会出现在糖尿病领域，“五年之后，也许这在全球会有像PD-1一样的风口”，目前他们在做的新药，类似一个人体血糖自动化调控系统。葡萄糖机酶就是传感系统的核心，修复“传感器”之后，人体对血糖的调控就更加自动化，达到治愈糖尿病的效果。

北京大学分子医学研究所所长、和其瑞医药有限公司联合创始人肖瑞平告诉《财经》记者，心血管领域也有未满足的临床需求，严重的心衰病人，五年存活率不到50%，比很多肿瘤都可怕。所以这方面如果有突破，新药可能会出现“重磅炸弹”，毕竟市场需求是客观存在的。

生物药有机会

“我佩服的是能解决普通人疾病问题的新药。”同写意特约FDA评论员孟八一关心的是，在心脏病、糖尿病、癌症方面，中国新药水平能不能跟美国越来越接近。

攻克疑难杂症是科学家的魔术，也是他们的乐趣。不过眼下，解决14亿人的用药问题，提供用得上、用得起、有效的新药，是更有意义的。

孟八一告诉《财经》记者，他更看好未来生物药的前景。这和很多新药研究人员的预判一致。

国投创新医疗健康首席科学家何如意接受《财经》记者采访时说，目前中国在生物药领域，跟进得很快，国际上发现一个新靶点，中国企业能够做到快速跟进。

这与中国目前新药研发的阶段相符，快速跟进，可以节省一定的时间和成本，且便于争取融资。在生物药研发领域，中国过去几年在这方面已经能看到长足的进步。

PD-1抑制剂的中外对比很典型。这种肿瘤免疫治疗新药，2014年9月在美国上市，2018年进入中国市场;仅几个月后，2018年底便迎来了中国国产的PD-1获批的消息，君实生物、信达生物、恒瑞医药的PD-1目前都已上市销售，还有多家药企在等待。

何如意说，中国在生物药，或者说细胞治疗、基因治疗这一类技术上，未来或有非常大的进步。一般来说，化学合成药物需要有很强的基础研究做铺垫，才能有所创新，而且专利保护期很长。通过改结构，加个盐基、碱基就去突破专利，是非常困难的，这个时期早已经过去。

相比之下，生物药尽管很多都针对同一靶点，但各家药企都有自己的知识产权，比如很多公司都在做PD-1，却不互相侵权，没有太多障碍。

具体到药物种类的判断，何如意分析，中国诸多高校和从事相关研发的公司，在技术上差不太多，如果有制度的引领，加上资本的支持，相信中国在生物药领域，比如细胞、基因治疗领域，未来10年、15年乃至20年會有很大的突破。

还有很多研究者提出的思路，是开发一种新药，与现有的PD-1联用，来提升其疗效，业内称为“PD-1+X”。

美国马里兰大学医学院教授、昂科免疫董事长刘阳更看好CTLA-4药物与PD-1联用的前景。他告诉《财经》记者，目前，他从事的CTLA-4靶点的抗体药物研究，马上就要进入临床试验阶段。

前美国药品和食品监督管理局（FDA）审评专家、浙江海昶生物医药技术有限公司创始人赵孝斌则说，看好核酸药物，理由也是类似，因目前技术手段、外部环境都有明显进步。

药物研发从“中国新”走向“世界新”，是一个循序渐进的过程。最终的目标是，中国本土药企能否在全球新药市场争得一席之地，做出重磅的全球新药。

“预测往往很难，没有变化快。”荣昌生物制药CEO兼首席科学家房健民对《财经》记者坦言，科学的发展有非预测性，正如十年前大家不会想到PD-1今天会这样火热。

房健民提出的建议是，研发人员还是要扎扎实实做工作，公司做自己专长的新药，没准哪一天就红了。“但是不要太寄望于预测，这就像买股票一样，哪只是潜力股，很难说。”