右额叶经颅磁刺激对精神分裂症患者催乳素的影响

曹长彬 崔明湖

264003滨州医学院，山东 烟台

抗精神病药物由于对多巴胺D2受体有拮抗作用，常引起高催乳素血症[1]，利培酮等尤为常见[2]。可致闭经、泌乳、性欲减退，甚至加重认知症状，是患者中断治疗、病情反复的主要原因[3-4]。研究表明，重复经颅磁刺激(rTMS)治疗对催乳素(PRL)有影响。刺激左背外侧前额叶皮质(DLPFC)时，高频可使PRL升高，低频可使其降低[5]。由于rTMS治疗脑的对称部位有不同甚至相反的效果[6-8]。那么，刺激右侧DLPFC，对PRL的影响会怎样呢?目前尚缺乏报道。本试验拟进行探讨。

资料与方法

2018年1-12月收治精神分裂症患者60 例。①入组标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第5 版(DSM-Ⅴ)精神分裂症诊断标准；男性，右利手，服用利培酮口崩片单药治疗，剂量稳定在4 周以上，PRL＞60 ng/mL；体检及血常规、肝肾功、心电图检查均正常。②排除标准：癫痫及其他脑器质性疾病患者或其他精神障碍患者；内分泌疾病、营养性疾病、严重肝肾功能不全者；有精神活性物质滥用史；近期接受过电休克治疗者；既往颅部手术史(头颅内有金属物)、佩戴生物医用设备(如心脏起搏器)等。本研究通过威海市精神卫生中心医学伦理委员会批准；治疗前所有入组患者及法定监护人均同意参与研究并签署知情同意书。用随机数字表法将患者分为两组各30例；研究组患者年龄18～56岁，平均(36.0±11.5)岁；受教育年限3～16年，平均(9.3±2.9)年；病程0.3～15年，平均(5.0±2.8)年。对照组患者年龄18～54 岁，平均(35.0±12.6)岁；受教育年限5～16年，平均(10.1±2.7)年；病程0.6～16年，平均(5.1±2.6)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

方法：（1）治疗方法：两组均给予利培酮口崩片3～6 mg/d，研究组平均剂量(4.10±0.40)mg/d。对照组(4.15±0.35)mg/d，治疗期间药物剂量保持不变；不合用其他抗精神病药，可少量使用苯二氮䓬类药物(＜2 周)。磁刺激仪使用依瑞德CCY-Ⅰ型，8 字线圈；刺激部位选择右侧DLPFC，通过10/20国际脑电图标准电极放置法，选取F3点；刺激参数为频率1 Hz，强度100%MT，持续30 s，间隔3 s，共1 200脉冲，1次/d，5次/周，共2周。①研究组接受真性刺激，线圈与头相切，线圈轴朝向鼻梁。②对照组接受伪刺激，线圈平面与头皮呈90°角，线圈的边缘与头皮贴近。运动阈值(MT)的数值以最低的刺激量获得10 次中至少5次引出峰-峰波幅超过50μV的运动诱发电位来确定。（2）评估方法：两组均在治疗前1 d 和治疗2 周后早晨7：00 抽取空腹肘静脉血5 mL采用放射免疫法测量患者PRL 浓度。由受过专门培训的精神科住院医师进行评估，治疗前后采用阳性和阴性症状评定量表(PANSS)量表评估病情，治疗后采用不良反应症状量表(TESS)评估不良反应。

统计学方法：采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据。计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组治疗前后血清PRL 浓度比较：两组治疗前PRL 浓度比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；研究组治疗2周后PRL浓度低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)，且研究组浓度低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组治疗前后比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

两组治疗前后PANSS 评分比较：两组治疗前和治疗2周后PANSS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

两组治疗后不良反应比较：研究组治疗后出现头痛3例，恶心4例，不良反应发生率为23.33%；对照组出现头痛4例，耳鸣4 例，不良反应发生率为26.67%。不良反应患者能耐受，未处理可逐渐消失。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.137，P＞0.05)。

讨 论

本研究中，右侧DLPFC低频rTMS治疗2 周后，真刺激组较对照的伪刺激组，PRL 明显降低，且较治疗前也明显降低，差异有统计学意义(P＜0.01)，而对照组与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，即右侧DLPFC 低频rTMS 降低PRL 水平，与左额叶刺激的结果是一致的。两组不良反应和病情比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与刺激时间短和患者病情平稳有关。PRL 由垂体前叶的泌乳细胞分泌，受下丘脑分泌的激素调节，主要是多巴胺和五羟色胺[9]。多巴胺可抑制PRL 的合成和分泌[10]，五羟色胺则促进其分泌[11]。抗精神病药可阻断D2受体，减弱多巴胺的抑制作用，导致PRL 升高，而抗抑郁药通过提高五羟色胺的浓度提高PRL 水平[12]。研究表明，低频rTMS 可以降低多巴胺的浓度[13]，这与低频刺激降低PRL 水平的结果矛盾，因此，rTMS 可能是通过对五羟色胺的影响来调节PRL 的水平。动物实验发现，低频rTMS 通过下调大鼠前额叶皮质的5-HT2 受体功能而减少PRL 释放[14]。本研究表明对称部位相同参数的磁刺激对神经递质的影响可能是相同的。

表1 两组治疗前后血清PRL浓度比较(±s，ng/mL)

表1 两组治疗前后血清PRL浓度比较(±s，ng/mL)

注：与治疗前比较，★★P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。

时间 研究组(n=30) 对照组(n=30) t P治疗前 86.34±15.93 88.33±14.22 0.363 ＞0.05治疗后 59.93±11.68★★△△ 87.87±12.69 6.271 ＜0.01

表2 两组治疗前后PANSS评分比较(±s，分)

表2 两组治疗前后PANSS评分比较(±s，分)

注：治疗前比较，P＞0.05；治疗后比较，P＞0.05。

时间 研究组(n=30) 对照组(n=30) t P治疗前 50.60±6.98 49.20±7.01 0.549 ＞0.05治疗后 49.20±6.90 47.87±7.04 0.524 ＞0.05

如果这样，怎样解释rTMS治疗大脑的对称部位可以有相反的效果呢？如左侧额叶高频和右侧额叶低频都可治疗抑郁症。这可能与大脑的偏侧性有关。如有研究表明在情绪加工过程中，左侧杏仁核参与正性情绪的调节，而右侧参与负性情绪的调节[15]。因此，可能大脑两侧功能不同甚至相互拮抗，导致磁刺激对称部位产生不同效果，但调控左右半球兴奋或抑制的神经递质可能是相同的。

对激素的研究，由于影响因素较多，需要大样本多次试验才能得到稳定的结果。在以后的研究中需进一步扩大样本量并使用不同刺激频率，以进一步验证结论。