非酒精性脂肪性肝病与乳腺癌的相关性研究

张明芳 郝凯峰 仲广生 陈秀春

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，通常情况下NAFLD的预后良好，但它可能进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌[1]。NAFLD与胰岛素抵抗、代谢综合征和腹部肥胖密切相关。此外，越来越多的研究表明，NAFLD是一种具有肝外并发症的多系统疾病，如心血管疾病、慢性肾脏疾病、肺功能不全和肝外恶性肿瘤等[2-3]。NAFLD与性别、激素状况等因素也密切相关，雌激素缺乏或卵巢衰老与严重的肝脏脂肪变性或纤维化有关。最近的一项meta分析表明，代谢综合征与乳腺癌的发生风险增加有关[4]。通常地，肥胖也被认为是乳腺癌的危险因素之一。提示这两种疾病之间可能存在发病机制上的联系[5]。本研究对符合纳入标准的患者进行回顾性分析，旨在探讨NAFLD与乳腺癌之间的关系。

资料与方法

一、研究方法

对2010年1月至2018年12月期间河南平煤神马医疗集团总医院收治的患者资料进行回顾性分析。首先选择的患者为经病理证实为原发性乳腺癌，纳入要求包括：入院后彩超检查项目包括乳房及肝脏部位；无慢性肝病的潜在病因如病毒性乙型肝炎、病毒性丙型肝炎、酒精性肝炎等；无正在或既往口服引起脂肪肝的药物如三苯氧胺、甲氨蝶呤、胺碘酮等；病历资料完整。对符合要求的乳腺癌患者纳入试验组。随机选取同时期非乳腺癌的患者，纳入要求包括入院后彩超检查项目包括乳房及肝脏部位；入院后乳房相关检查如彩超、钼靶等无阳性发现；无慢性肝病的潜在病因如病毒性乙型肝炎、病毒性丙型肝炎、酒精性肝炎等；无正在或既往口服引起脂肪肝的药物如三苯氧胺、甲氨蝶呤、胺碘酮等；病历资料完整。对符合要求的无乳腺癌患者纳入对照组。

研究的目的是比较NAFLD与乳腺癌之间的关系，考虑到男性乳腺癌与女性乳腺癌具有不同的生物学特性，因此试验组及对照组均未纳入男性患者。本次研究通过本院伦理委员会审批，研究的设计为回顾性分析，所以无相关知情同意书。

二、临床资料搜集

研究回顾的病历资料主要包括以下几个方面：病史回顾、实验室检查及影像学检查。病史回顾的内容需包含年龄、身高、体质量、初潮年龄、婚育情况、月经状态、疾病(恶性肿瘤)家族及个人史、肝病史、高血压、糖尿病及过量饮酒史等。实验室检查包括AST、ALT、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等。检验项目需在入院后次日空腹情况进行采集的，且采集的时间都在同一天进行，在经过12 h的通宵禁食后，在上午10点前采集所有受试者的血液样本。所有的实验室测试都是在同一天进行的，使用的是标准的实验室检测方法。

考虑到肝脏组织学NAFLD诊断较难获取，本次研究在患者纳入的过程中排除过量酒精摄入、肝病史(如病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等可致弥漫性脂肪肝等疾病)等情况后，通过肝脏超声检查来明确NAFLD诊断。超声检查是由我院经验丰富的超声科医生进行的，诊断超声设备包括西门子公司Acuson S 2 000TM超声诊断系统、GE公司LOGIQ E9超声诊断系统及菲利普公司iU22超声诊断系统等。NAFLD评价标准包括肝脏回声弥漫增强，肝肾实质回声对比明显；回声逐渐衰减；肝内血管显示模糊[6]。

三、统计学分析

结 果

一、两组中的一般临床资料的比较

共有300例患者纳入到试验组，随机选取同时间段300例非乳腺癌患者纳入对照组。表1列举所有患者的一般临床资料，在与对照组比较后，发现以下因素与乳腺癌呈显著相关(P<0.05)：NAFLD、初潮年龄小、伴有乳腺癌家族史，其余一般临床资料两组之间无明显差异(P>0.05)。

二、两组按肥胖状态的一般临床资料比较

根据肥胖状态(BMI=25 kg/m2)将纳入患者分为非肥胖组(n=484)及肥胖组(n=116), 表2显示的是根据肥胖状态分层后试验组及对照组一般临床资料的比较结果。单因素分析表明，在非肥胖组中，NAFLD、初潮年龄和乳腺癌家族史与乳腺癌发生相关(P<0.05)；而在肥胖组中，高血压、BMI、甘油三酯、NAFLD、初潮年龄及乳腺癌家族史与乳腺癌有关(P<0.05)。

表1 两组中的一般临床资料的比较

三、乳腺癌危险因素分析

由表1及表2可知，NAFLD、初潮年龄、乳腺癌家族史与乳腺癌的发生密切相关，将所有患者以BMI=25 kg/m2为临界值分为肥胖组及非肥胖组后，对上述三个因素进行多因素logistic回归分析，结果提示无论在肥胖组还是在非肥胖组，传统乳腺癌危险因素(初潮年龄、乳腺癌家族史)均与乳腺癌显著相关(P<0.05)，在非肥胖组中NAFLD与乳腺癌显著相关(OR=3.04，P<0.05)，而肥胖组中NAFLD与乳腺癌无明显相关(P=0.16)。

表2 两组按肥胖状态的一般临床资料比较

讨 论

本次研究评估了NAFLD与乳腺癌之间的关系，主要研究结果如下：首先，在这项病例对照研究中，NAFLD与乳腺癌显著相关，它是乳腺癌发生的独立危险因素。其次，非肥胖的患者中NAFLD与乳腺癌的发生率存在关联，而肥胖患者NAFLD与乳腺癌之间无明显关系。

最近有许多文献报道了代谢综合征、糖尿病或肥胖与乳腺癌之间的关系[7]，然而，很少有研究报道NAFLD与乳腺癌的关系。一项以色列学者的病例对照研究结果显示NAFLD与乳腺癌之间存在关联[8]，但这项研究纳入的样本量较小，仅为73例。另外一项由韩国学者发表的队列研究也显示了NAFLD与乳腺癌的发病率之间存在关联。然而，这项研究的重点是一般的癌症(包含乳腺癌)发病率，因此，包括月经状态、初潮年龄等常规乳腺癌危险因素等细节并未在研究中的模型中进行调整，所有得出的结论值得商榷[9]。本次为一项较大规模的病例对照研究，研究结果证实了上面两项文献报道的结论，除了月经状态、初潮年龄是乳腺癌发生的独立危险因素外，NAFLD也可视为一种乳腺癌独立的危险因素。

本次研究另一项有趣的发现是肥胖和NAFLD在乳腺癌中的相关影响：在非肥胖组的患者中发现NAFLD与乳腺癌的发生存在关联，但在肥胖组的患者发现NAFLD与乳腺癌无关，且肥胖组中乳腺癌患者及非乳腺癌患者的月经状态、初潮年龄及乳腺癌家族史之间均无明显差异，这个结果可信的解释是在肥胖的人群中，肥胖因素压倒了其他所有的乳腺癌危险因素，至少可以说明其意义类似于或大于传统乳腺癌危险因素，如乳腺癌家族史、初潮年龄较早等。因此，肥胖患者的NAFLD可能只对乳腺癌的发展产生较小的额外影响，因为肥胖本身在乳腺癌的发生中就起着重要的作用。而对于非肥胖的人群来说，乳腺癌患者中NAFLD患病率高于无乳腺癌的患者，因此，针对非肥胖型的NAFLD患者需要警惕乳腺癌发生的潜在风险。