冠状动脉无复流机制及预测的研究进展

张嵚垚，马淑梅

(中国医科大学附属盛京医院第一心血管内科，沈阳110004)

近年来我国冠心病的发病率呈上升趋势，接受经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的患者数量也随之增加，急性心肌梗死是目前心血管病中最常见的危重症，也是心源性死亡的原因之一。急诊PCI能够尽早开通梗阻相关动脉，恢复前向血流，从而改善患者的症状和预后，但术后无复流现象(no-reflow phenomenon，NRP)的发生率可高达60%，远高于择期PCI的NRP发生率[1]。研究表明，NRP作为PCI术后的严重并发症之一，可加重心肌缺血、扩大心肌梗死面积，增加心力衰竭的发生，是近期和远期不良预后的预测因子[2]。1974年，Kloner等[3]通过狗的模型研究冠状动脉阻塞后再通血流的灌注情况，首次借用了NRP一词进行命名。目前将NRP定义为：PCI术后，在排除机械性梗阻(血栓栓塞、残余狭窄、夹层、痉挛等)减少冠状动脉血流的情况下，心肌仍不能得到充足的血流灌注。目前NRP的发病机制尚未完全阐明，且临床缺乏特异的预测方法。现就NRP的发病机制及预测方法的研究进展予以综述。

1 病理生理机制

近年来随着PCI的增加，NRP越来越被重视，对其病理生理机制的探索仍然在进行。虽然目前对于NRP的确切机制尚未完全清楚，但主流观点认为微血管阻塞是NRP主要的病理生理基础[4]。主要包括远端微血管栓塞和微循环功能损伤两个方面，而微循环功能损伤又包括缺血损伤、再灌注损伤和预先存在的微循环功能障碍等。除微血管阻塞主要机制外，还包括神经功能紊乱、个体易感性等。NRP主要是由这些机制共同作用所造成的综合结果，并且不同患者的机制也不尽相同。

1.1远端微血管栓塞 由于不稳定斑块的破裂和PCI术中导丝的进入、球囊扩张以及支架的置入等物理损伤，一些碎屑物质(泡沫样巨噬细胞、聚集的血小板团、胆固醇结晶、内膜碎屑以及血栓碎片等)掉落到血管远端[5]，当这些物质阻塞远端微血管超过管腔的50%时，冠状动脉的前向血量出现下降[6]。碎屑物质数量较多或体积较大时，即会发生严重的NRP，尽管少量的碎屑物质并不能影响前向血流，但会刺激并诱导炎性物质的聚集，并释放血栓素A2、5-羟色胺及肿瘤坏死因子等缩血管因子，使血管收缩，减少血流量。有研究表明，脱落的碎屑物质能够诱导中性粒细胞聚集，并进一步激活血小板活性，促进血栓形成，由此认为微血管栓塞栓子具有生物学效应，可加重再灌注损伤，而不仅仅是机械阻塞效果[7]。同时，破裂的斑块和碎屑物质使组织因子暴露于血液中，进而激活外源性凝血途径，促进血小板和纤维蛋白原聚集、血栓形成，进而导致NRP。

1.2预先存在的微循环功能障碍 一些患者在支架置入术前造影时即发现微循环灌注不佳，这种微循环功能障碍既包括结构性因素，也包括功能性因素，可严重降低冠状动脉血流的储备功能，并且增加心肌对PCI术后缺血再灌注损伤的易感性。有研究表明，微循环功能障碍多与高龄、胰岛素抵抗、高脂血症、慢性炎性疾病和个体差异等有关[8]。

1.3缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤是NRP的一个重要原因。心肌是一个高度需氧和耗氧的组织，当冠状动脉狭窄时，血流量出现下降，使得细胞的氧供需平衡遭到破坏，缺血造成的主要改变在于心肌细胞和血管内皮细胞的破坏。Kloner等[3]在动物模型上使冠状动脉阻塞90 min后，电镜下观察发现，缺血区毛细血管床发生严重的改变，表现为内皮细胞突出、肿胀明显，使毛细血管管腔狭窄，部分内皮细胞损伤使细胞间间隙扩大，血管完整性遭到破坏，导致血管内血液成分渗出到血管外压迫微循环。内膜细胞的破坏还造成一氧化氮生成减少，损伤了内皮依赖的血管舒张功能。心肌细胞同样会因缺血造成细胞肿胀和损伤压迫微血管，这是由于长期的缺血缺氧造成腺苷三磷酸减少，细胞膜上的钠离子/钾离子-腺苷三磷酸泵失活，钙离子流出减少，且限制了内质网对钙离子的吸收，造成了心肌细胞内钙离子超载，心肌细胞的这些变化伴随着细胞内蛋白酶的激活损伤肌元纤维，并引起肌纤维的过度挛缩[9]，而心肌细胞的过度收缩压迫血管进一步增加NRP的风险[10]。长时间的大面积心肌缺血可造成NRP的发生率升高，有研究表明，心肌梗死的面积与NRP发生相关，当前降支为犯罪血管时心肌梗死面积更大，发生NRP的概率更高[11]。另外，患者从发病到球囊扩张的时间越长，发生NRP的可能性越大[12]。

再灌注损伤使得缺血损伤变得更加严重，主要的机制在于中性粒细胞、血小板的聚集以及活性氧的释放。当冠状动脉闭塞使心肌缺血>3 h时，再灌注时可能会加重细胞的损伤，这是因为再灌注开始时大量的活性氧等强氧化剂释放，并且被缺血心肌细胞的线粒体获取，从而损伤线粒体功能[13]。同时，活性氧也可以损伤内皮细胞，使内皮组织和组织因子暴露，进而激活内、外源性凝血途径，促进纤维蛋白的形成，并与活化的血小板聚集成团形成微血栓。再灌注的同时，心肌缺血区域大量的中性粒细胞和血小板浸润使得微循环受到压迫，进一步增加NRP的发生。活化的中性粒细胞和血小板能够释放大量缩血管物质、炎性因子、活性氧和蛋白酶等，而这些物质可进一步使中性粒细胞和血小板聚集，加重炎症反应，形成恶性循环。短时间内局部大量炎性物质和活性氧积聚造成心肌细胞的破坏和水肿压迫微循环，致内皮细胞损伤及血栓形成，最终导致再灌注损伤。

1.4神经功能紊乱和个体易感性 球囊、支架的扩张等对冠状动脉血管的牵拉均可引起交感神经反射增强，使α-肾上腺素能大血管和微小血管收缩，促使冠状动脉痉挛[5]。个体易感性包括遗传易感性和获得易感性，遗传易感性是指一些遗传因素可通过调节腺苷分泌进一步诱导血管舒张。研究表明，遗传变异和性别特异性等位基因变异可能与微血管功能障碍有关[14]。获得易感性是指一些患者具备高血压、糖尿病及吸烟等导致冠状动脉粥样硬化的危险因素，也可加剧再灌注损伤和NRP的发生[8]。

2 预测方法

NRP是患者近、远期不良预后的预测因子，NRP的发生降低了PCI手术的疗效，减少了患者的生存时间，因此对患者进行危险分层，及早识别高危患者并进行早期预防尤为重要。

2.1CHA2DS2-VASc评分 CHA2DS2-VASc评分作为非瓣膜性心房颤动患者发生卒中风险及是否使用抗凝、抗板药物的评价指标已被临床广泛认可。研究表明，CHA2DS2-VASc评分对NRP具有预测价值[15]。这可能与CHA2DS2-VASc评分中大部分指标是冠心病和NRP的危险因素有关。Mirbolouk等[16]研究发现，CHA2DS2-VASc评分中充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、血管疾病均为NRP的独立预测因子。近年来还有学者将CHA2DS2-VASc评分中女性改为男性，并加入高脂血症、吸烟和家族史构成CHA2DS2-VASc-HSF评分，可能对NRP具有更好的预测价值[17]。

2.2血红蛋白 血红蛋白是人类输送氧的组织。研究表明，贫血患者更易发生NRP，血红蛋白水平是NRP的独立危险因素，且贫血与一系列严重心血管疾病(如血栓栓塞、出血)相关，导致贫血患者住院期间的病死率更高[18]。主要是因为发生急性ST段抬高型心肌梗死后外周组织缺血缺氧更加严重，反射引起交感神经兴奋，从而导致冠状动脉痉挛，进而加重NRP；且贫血与炎症反应相关，可增加红细胞生成素和细胞因子的释放，导致血管内皮损伤，加速动脉粥样硬化、激活血小板，使机体处于高凝状态，增加血栓风险[19]。

2.3炎症指标 包括中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、高敏C反应蛋白、淋巴细胞与单核细胞比值等，这些指标均对NRP发生有预测价值。中性粒细胞是再灌注时活性氧的主要来源，是NRP发生的关键性炎症细胞。Wang等[20]研究发现，中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、高敏C反应蛋白、淋巴细胞与单核细胞比值均为NRP的独立预测因子，但淋巴细胞与单核细胞比值和中性粒细胞计数具有更高的敏感性和阴性预测价值。发生严重的炎症反应时，大量的淋巴细胞凋亡造成淋巴细胞计数降低，而此时中性粒细胞计数升高，故造成两者的比值升高[21]。这也与再灌注损伤的机制相符合。因此，防止PCI围手术期中性粒细胞所诱导的炎症反应可能是预防NRP的一个关键。

2.4人口统计学特征和病史资料 1个纳入27项研究的荟萃分析显示，年龄、男性、冠心病家族史、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症均是NRP的预测因素[2]。这是由于高龄、男性、家族史、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症均是动脉粥样硬化的常见危险因素，危险因素较多的患者冠状动脉狭窄程度更严重，且高龄、糖尿病、高血压者更易发生微血管功能障碍[22-23]。

2.5SYNTAX评分 SYNTAX评分在临床中主要用于对冠状动脉严重程度进行危险分层，以指导血运重构方法的选择。SYNTAXⅡ评分在原有评分基础上加入了多项临床指标，使得评价危险分层更加具体准确。近来的研究也发现，SYNTAX评分和SYNTAXⅡ评分均是急诊PCI术后发生NRP的独立危险因素，对于NRP有较高的预测价值[24-25]。

2.6内皮素1 内皮素1是一种内皮细胞分泌的能够强烈收缩血管的多肽，主要由活化的血管内皮细胞合成。有研究证明，PCI术后缺血再灌注损伤的内皮细胞释放大量的内皮素1，导致冠状动脉微血管剧烈持续收缩；同时内皮素1可促进多形核白细胞黏附于内皮组织上，促进释放弹性蛋白酶，使内皮组织受损并水肿，挤压微血管加重NRP的发生；内皮素1是NRP的独立预测因子[26-27]。

2.7血小板相关指标 血小板分布宽度和平均血小板体积均是反映血小板活化的相关指标。再灌注时缺血心肌部位大量血小板活化聚集增强血栓形成，血小板的活化增加了血栓素的合成及黏附分子的释放，因此NRP患者的血小板分布宽度和平均血小板体积均明显高于血流正常组，且是NRP发生的独立危险因素[21，28-29]。

2.8应激性高血糖 在急性心肌梗死的应激状态下，机体能量代谢出现异常，导致以血糖升高为表现的糖代谢异常。有研究表明，NRP组应激性高血糖的发生率高于正常血流组，且应激性高血糖是NRP的独立预测因素，主要是因为较高的血糖水平可增加血管平滑肌细胞增殖、迁移，造成内皮功能障碍，进而导致动脉粥样硬化；同时高血糖通过减少一氧化氮的释放、增加血管壁超氧化物的生成扰乱内皮功能，加重微血管功能障碍；另外，高血糖症与氧化应激反应、高凝状态及炎症反应有关[30-31]。

2.9心脏功能及PCI相关指标 多项研究表明，与正常血流组相比，NRP组更易出现killip分级≥2级、左心室射血分数降低、初始心肌梗死溶栓治疗血流分级≤1级、血栓负荷较重、血管病变较长、病变血管管腔直径较大等[2,24,32-33]。这可能是由于killip分级、左心室射血分数、初始心肌梗死溶栓治疗血流分级越低，血栓负荷、血管病变越重，造成患者心肌梗死面积越大，内皮细胞损伤更加严重，加重了NRP的发生。

2.10心电图 心电图是临床上最常见的检查方式，可以为医师明确心肌梗死类型和部位等提供帮助。QRS波第一峰时限是指Ⅱ导联的QRS波的起点到QRS波第一峰极性转折点之间的间期，主要反映的是心室内传导功能，而NRP的发生可造成心肌梗死面积增加，导致心室传到功能受损。有研究表明，NRP组患者QRS波第一峰时限更高，且是NRP的独立预测因子[34]。

3 小 结

NRP是PCI术中严重的并发症之一，尤其在急诊PCI中，NRP的发生率更高。NRP的病理生理机制非常复杂，目前远端微血管栓塞和缺血再灌注损伤可能是NRP较为明确的机制，但更确切的病理生理机制仍需进一步探索。同时，NRP的发生可严重影响患者的预后，因此预防NRP的发生比治疗NRP更加重要。这就需要学界继续努力，通过更多的研究找到一些敏感性和特异性更高的预测方法，及早地识别出NRP的高危患者，并给予以个体化的防治措施。