羟考酮注射液对前列腺电切术后镇痛及致痛物质的影响

2019-12-04崔晓燕甘建辉涂青何双亮于虹

医药导报 2019年12期

崔晓燕，甘建辉，涂青，何双亮，于虹

(华北理工大学附属唐山市人民医院麻醉科，唐山 063000)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)为中老年人常见疾病，对中老年患者的生活质量带来显著影响。经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate，TURP)具有创伤小，围手术期出血少，术后恢复快等优点[1]，是治疗老年男性前列腺增生的常用方法，但术后常导致膀胱痉挛性疼痛，可引起手术创面出血、导尿管堵塞，甚至诱发或加重患者心血管疾病。术后疼痛为围手术期最为关注的问题，疼痛不仅引起一系列生理反应，如血压升高、心率加快、心肌耗氧增多、呼吸功能受损以及其他严重并发症。术后疼痛可造成心理创伤，影响手术效果，不利于术后快速恢复。因此，良好的术后镇痛对于减轻围手术期应激反应、促进患者恢复显得尤为重要[2]。阿片类药物为术后镇痛的首选用药，羟考酮广泛应用于各种类型手术术后镇痛[3]，属于μ和κ双受体激动药，能够有效缓解围手术期躯体痛和内脏痛，镇痛作用强，副作用少，特别适用于术后自控静脉镇痛[4]。由于羟考酮不良反应少，镇痛作用强，安全应用范围广，可用于老年人、幼儿及肾功能中度损害的患者，使其逐渐成为取代吗啡临床一线镇痛药[5]。近年来，笔者通过观察羟考酮注射液对TURP术后患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)效果及对围手术期应激因子的影响，从而为临床多模式镇痛提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料选择在我院择期腰硬联合麻醉下行TURP的患者120例，年龄60～85岁，体质量45～85 kg，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级。纳入标准：既往体健，无明显系统性疾病，无椎管内麻醉禁忌证；排除标准：手术时间>3 h，有哮喘病史或其他呼吸系统疾病、近期使用过镇痛、镇静药物以及对实验所用药物及相关成分过敏、耐药或成瘾者。本研究已取得唐山市人民医院医学伦理委员会批准同意，所有患者均签署了知情同意书。患者按随机数字表法均分为3组：羟考酮组，舒芬太尼组和氢吗啡酮组，每组各40例。

3组患者年龄、体质量、ASA分级及手术时间等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

组别年龄/岁体质量/kgASA分级ⅠⅡ手术时间/min羟考酮组67.83±5.7666.53±7.02231762.55±14.31舒芬太尼组67.60±6.4566.30±7.31241665.86±12.36氢吗啡酮组67.70±5.7864.97±7.66221866.76±12.72

1.2方法患者入手术室后给予心电图(ECG)、心率(HR)、血压(BP)、血氧饱和度(SPO2)监测。开放外周静脉，给予面罩吸氧3～4 L·min-1。选择L2～3或L3～4腰椎间隙进行穿刺，2%利多卡因2 mL局麻后，向蛛网膜下腔注入0.5%布比卡因12.5～15.0 mg，撤出腰麻针，向头端置入硬膜外导管3～4 cm。术中必要时间断硬膜外导管推注2%利多卡因，每次5 mL，麻醉平面控制在T8以下。术后PCIA泵配制方案：羟考酮组给予盐酸羟考酮注射液(英国HamolLimited公司，进口药品注册证号 H20140314，批号：BN868)0.8 mg·kg-1+盐酸托烷司琼注射液(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字 H20140535，规格：5 mL：5 mg)5 mg+0.9%氯化钠注射液(华仁药业股份有限公司，批准文号：国药准字 H20143145，规格：500 mL：4.5 g)100 mL；舒芬太尼组给予枸橼酸舒芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20144171，规格：1 mL：50 μg)2 μg·kg-1+盐酸托烷司琼注射液5 mg+0.9%氯化钠注射液至100mL；氢吗啡酮组给予氢吗啡酮注射液(宜昌人福药业有限公司，批准文号：国药准字H20140100，规格：2 mL：2 mg)0.2 mg·kg-1+盐酸托烷司琼注射液5 mg+0.9%氯化钠注射液至100 mL。术毕前10 min，所有患者分别静脉给予PCIA泵负荷剂量，随即连接并开启镇痛泵，设置PCIA泵背景输注为2 mL·h-1，单次剂量为0.5 mL；锁定时间15 min。若48 h内药液不足，按原配方重新配置。术后疼痛剧烈无法缓解时给予芬太尼50 μg静脉注射。于术后48 h撤泵。术毕拔除硬膜外导管。

1.3观察指标 ①记录患者年龄、身高、体质量、ASA分级、手术时间等一般资料。②记录所有患者于术后即刻(t1)、术后6 h(t2)、术后12 h(t3)、术后24 h(t4)、术后48 h(t5)时VAS评分及Ramsay镇静评分。③记录患者48 h内PCIA 泵按压次数、需补救镇痛例数以及膀胱痉挛例数。膀胱痉挛痛诊断标准：膀胱区剧烈绞痛伴有强烈尿意，引流尿液颜色变红，引流液流出不通畅。④分别于麻醉前(t0)、t1、t2和t3抽取静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定当时的P物质和5-HT浓度，试剂盒购自于晶美生物工程(深圳)有限公司，具体方法参照说明书。⑤记录患者48 h内头晕、嗜睡、呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应。

2 结果

2.1术后VAS评分比较3组患者在t2—t5时VAS评分均高于t1，差异有统计学意义(P<0.05)，而3组患者在t2—t5时VAS评分两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2术后Ramsay镇静评分 3组患者各时间点Ramsay镇静评分差异无统计学意义(P>0.05)；羟考酮组患者Ramsay镇静评分与舒芬太尼组和氢吗啡酮组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3PCIA泵按压次数、需要补救镇痛例数及膀胱痉挛例数比较 48 h内羟考酮组患者PCIA泵按压次数、需补救镇痛例数和膀胱痉挛例数明显低于舒芬太尼组和氢吗啡酮组(P<0.05)；舒芬太尼组与氢吗啡酮组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4血浆致痛物质水平比较 3组患者在t1—t3时外周血P物质和5-HT浓度较t0时刻显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而t1—t3之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较：3组患者在t0时P物质和5-HT水平比较差异无统计学意义。t1—t3时，羟考酮组明显低于舒芬太尼组和氢吗啡酮组(P<0.05)。舒芬太尼组与氢吗啡酮组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5术后不良反应比较羟考酮组嗜睡、头晕、恶心呕吐的发生率明显低于舒芬太尼组和氢吗啡酮组，差异有统计学意义(P<0.05)；舒芬太尼组、氢吗啡酮组之间比较差异无统计学意义；三组患者皮肤瘙痒发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者均未出现呼吸抑制。见表6。

3 讨论

TURP为治疗老年男性前列腺增生的常用方法，术后膀胱痉挛痛非常普遍，不仅对患者造成巨大的痛苦，还经常导致膀胱继发性出血。血块堵塞尿管又将加重膀胱痉挛，形成恶性循环，严重影响手术效果和术后恢复。因此，在TURP术后提供完善可靠的镇痛至关重要。

盐酸羟考酮为半合成蒂巴因植物衍生物，属阿片受体激动剂[6]，通常被用于治疗中度至重度疼痛。近年来，羟考酮的使用越来越广泛，逐渐成为治疗急性疼痛的主要药物。羟考酮主要通过兴奋中枢神经系统中突触前神经末梢细胞膜的阿片受体而发挥镇痛作用。临床上常用的阿片类药物主要作用于中枢神经μ受体，而羟考酮除激动μ受体外，还可作用于κ受体[7]，尤其对内脏痛抑制具有明显优势[8]。另外羟考酮静脉注射起效迅速、作用时间长、短期蓄积性小、免疫抑制作用比吗啡弱、几乎不会引起组胺释放、不抑制副交感神经的功能、成瘾性低[6]，肝肾功能轻度到中度损伤的患者也可安全使用。舒芬太尼作为高选择性μ受体激动药，是目前临床使用最广泛的镇痛药之一，但舒芬太尼呼吸抑制，恶心呕吐的不良反应也比较多见[9]。MINAMI等[10]在小鼠疼痛模型研究中，发现羟考酮的镇痛作用优于吗啡和芬太尼。HWANG等[11]及KLIMAS等[12]研究结果显示，羟考酮缓解疼痛的效果与芬太尼相媲美，且累计PCA剂量比芬太尼更少。通过实验发现，3组患者各个时间点VAS评分和Ramsay镇静评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。羟考酮组患者PCIA泵按压次数及补救镇痛次数明显低于舒芬太尼组和氢吗啡酮组；膀胱痉挛主要在术后48 h内发生，在本研究中羟考酮组患者48 h内发生膀胱痉挛的例数明显少于舒芬太尼组和氢吗啡酮组。羟考酮对内脏疼痛的抑制效果优于其他两种纯阿片受体激动剂，同时药物消耗更少。

表2 3组患者术后VAS评分比较

组别t1t2t3t4t5舒芬太尼组1.32±0.81.52±0.99∗11.87±1.04∗11.65±0.95∗11.20±0.69∗1氢吗啡酮组1.35±0.741.30±0.91∗11.82±0.87∗11.77±0.95∗11.10±0.70羟考酮组1.24±0.621.25±0.86∗11.50±0.78∗11.67±0.74∗11.17±0.78∗1

与本组t1比较，*1P<0.05。

Compared with the same group at t1，*1P<0.05.

表3 3组患者术后Ramsay评分比较

组别t1t2t3t4t5舒芬太尼组1.88±0.462.58±0.682.40±0.552.30±0.562.13±0.40氢吗啡酮组1.98±0.422.50±0.602.35±0.622.43±0.591.93±0.57羟考酮组1.90±0.442.48±0.512.28±0.452.20±0.411.93±0.35

表4 3组患者PCIA泵按压次数、补救镇痛例数及膀胱痉挛例数比较

组别PCIA泵有效按压次数补救镇痛膀胱痉挛舒芬太尼组7.93±1.70812氢吗啡酮组7.78±1.811014羟考酮组2.93±1.07∗1∗22∗1∗25∗1∗2

与舒芬太尼组比较，*1P<0.05；与氢吗啡酮组比较，*2P<0.05。

Compared with sufentanil group,*1P<0.05; Compared with hydromorphone group,*2P<0.05.

表5 3组患者血浆致痛物质水平比较

组别与时间P物质/(pg·mL-1)5-HT/(ng·L-1)舒芬太尼组 t034.39±5.52119.84±12.18 t177.44±15.97∗1385.33±8.79∗1 t279.75±14.18∗1403.64±18.47∗1 t373.62±18.60∗1392.77±16.54∗1氢吗啡酮组 t032.95±4.35115.19±11.01 t179.49±14.20∗1386.06±8.63∗1 t282.65±17.69∗1410.59±16.96∗1 t376.92±16.73∗1398.89±17.31∗1羟考酮组 t033.33±6.00116.81±14.58 t155.87±11.40∗1∗2∗3283.79±9.43∗1∗2∗3 t262.31±12.38∗1∗2∗3302.30±17.07∗1∗2∗3 t355.81±13.16∗1∗2∗3278.93±13.67∗1∗2∗3

与本组t0比较，*1P<0.05；与舒芬太尼组同时间点比较，*2P<0.05；与氢吗啡酮组同时间点比较，*3P<0.05。

Compared with the same group at t0,*1P<0.05; Compared with sufentanil group at the same time point,*2P<0.05, Compared with hydromorphone group at the same time point,*3P<0.05.

5-HT和P物质属于内源性致痛物质，通过对比术前及术后血液中5-HT和P物质的浓度变化可以反映患者的疼痛程度。FUSAYASU等[13]测定偏头痛患者头痛发作前后的血浆SP浓度，对比发现血浆中P物质水平高的患者发生偏头痛的概率显著增大。SACERDOTE等[14]研究发现受龋齿、牙髓炎或肉芽肿影响的患者和在进行标准正畸的患者中物质P浓度的增加，表明P物质与疼痛发作存在密切联系。本研究发现使用羟考酮术后镇痛的羟考酮组患者t1、t2、t3时间点的P物质和5-HT水平明显低于其他两组(P<0.05)，表明羟考酮对致痛因子的释放抑制作用强于其他两种镇痛药，该结果也从客观数据上证明TURP镇痛的效果优于舒芬太尼和氢吗啡酮。

本研究发现羟考酮组患者头晕、恶心呕吐、嗜睡发生率明显低于舒芬太尼组和氢吗啡酮组(P<0.05)，尽管在其他一些研究表明与其他的阿片类药物相比，羟考酮产生恶心不良反应也更多，但本研究中羟考酮恶心呕吐及头晕的发生率明显低于其他两组，可能由于不良反应的发生与剂量大小关系密切，各个研究所使用的剂量及给药方法不同导致结果不同。另外，由于羟考酮对μ受体的亲和力不高，仅为吗啡的1/10～1/5，而恶心呕吐与μ受体的激活有关，因此其头晕、恶心呕吐等不良反应要比其他纯阿片受体激动剂发生率低。

综上所述，盐酸羟考酮注射液用于TURP患者术后PCIA，血流动力学稳定，呼吸功能影响小，能有效缓解膀胱痉挛性疼痛，抑制外周血P物质和5-HT的释放，镇痛效果满意，不良反应少。

表6 3组患者术后不良反应比较

Tab.6Comparisonofpostoperativeadversereactionsamongthreegroupsofpatientsn=40