脂肪组织与骨性关节炎的相关研究进展

俞 强，武永刚

(1.内蒙古科技大学包头医学院2016级研究生，内蒙古 包头014060；2.内蒙古巴彦淖尔市医院关节外科)

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性退行性疾病，60岁以上的人群患病率高达50 %，致残率高达53 %[1]。OA的特征在于关节软骨的退化，骨赘形成，随着病情进展出现关节间隙逐渐变小、退行性关节炎症和继发性骨质增生，从而引起疼痛、僵硬、畸形和关节功能障碍。目前认为，骨性关节炎与年龄、性别和肥胖等因素密切相关。最近有人提出，肥胖相关的膝关节OA发病和进展风险不仅通过生物力学传递，还可能通过内分泌和炎症机制传递[2]。

1 全身脂肪组织和膝关节OA

根据人体解剖学位置，成人全身性脂肪组织可细分为身体几个部位。全身脂肪组织广泛分布于皮下，围绕肌肉内和肌肉间脂肪组织与内脏脂肪组织。皮下脂肪组织(Subcutaneous adipose tissue，ScAT)在人体中分布最多，其次是内脏脂肪组织。关节内、肌肉内和肌肉间的脂肪组织占一小部分。此外，相当多的研究集中在膝关节OA的局部脂肪组织。脂肪组织已被认为是活跃的内分泌器官和身体的主要能量储存器，身体不同部分也有其各自不同的特征，可能在膝关节OA的发生和发展中起作用。

1.1皮下脂肪组织 皮下脂肪组织分布在体表的皮肤下层。用IL-1β刺激腹部皮下脂肪可明显在OA患者体内产生高水平的促炎和抗炎细胞因子，表明腹部皮下脂肪可能有助于膝关节OA的炎症发病机制。此外，过多的腹部皮下脂肪也可能增加膝关节负荷和摩擦，可通过生物力学机制引起膝关节OA[3-4]。皮下脂肪分布的性别差异明显，主要体现在女性臀部和大腿的皮下脂肪积聚过多，通过测量髋部或大腿周长可以简单估算皮下脂肪贮存量。Dannhauer研究显示，女性人群大腿脂肪与膝关节OA存在相关性[5]。尽管大腿脂肪组织状态与放射学膝关节OA之间没有横断面关联，但大腿皮下脂肪的增加与膝关节OA的进展相关，可用MRI进行评估[5]。大腿皮下脂肪组织与膝关节股四头肌伸肌力量减少有关，大腿和小腿皮下脂肪组织与膝关节OA之间存在正相关[6]。

1.2肌肉内脂肪组织 与骨骼肌相关的脂肪组织包括位于骨骼肌之间的肌间脂肪储库以及肌内脂肪储库，其穿插于骨骼肌床的纤维之间。股四头肌肌内脂肪组织与高龄、K-L评分、软骨及半月板损伤相关。Teichtahl阐述了股四头肌中股内侧肌(Vastus medialis，VM)和膝关节软骨体积与肌内脂肪组织浸润之间的关系，并报道减少的VM脂肪组织浸润可预测胫骨平台内侧软骨的减少量[7]。他们还分析了股内侧肌脂肪组织浸润的决定因素，认为脂肪组织浸润程度与年龄，性别，BMI和体重相关，而与体力活动无关，与基线股内侧肌脂肪组织浸润有关。

1.3肌间脂肪组织 肌间脂肪组织受衰老、关节负重及BMI等因素影响，是造成2型糖尿病和胰岛素抵抗的潜在威胁[8]。然而肌间脂肪组织在肥胖相关的膝关节OA发病机制中是否发挥作用仍不清楚。Dannhauer等[5]研究发现，有膝关节疼痛症状的女性其肌肉间脂肪组织比没有症状的女性更多，肌间脂肪组织的增加与女性患者的膝关节结构进展相关。肌内脂肪组织可能是膝关节OA的危险因素，但是肌间脂肪组织是否在膝OA的发病机制中起作用仍存在争议。需要进一步的研究来阐明这两种脂肪库在膝关节OA发病中的作用。

1.4内脏脂肪组织 内脏脂肪组织，也称为器官脂肪组织或腹内脂肪组织，是主要位于腹膜腔内并在内脏器官和腹中线之间的区域包绕的脂肪组织。通过双能量X射线吸收测定法(Dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测量的躯干脂肪组织经常被用作膝关节OA研究中肥胖的替代指标，并认为与软骨损失增加和无负重膝关节疼痛有关。然而，DXA测量无法区分内脏脂肪组织和皮下脂肪组织，因此内脏脂肪组织库对膝关节OA的发生和发展的关系仍然不清楚。

近年来研究发现，内脏脂肪细胞表达出更高的脂肪生成与分解活性，并产生更多的促炎细胞因子。动物和人类研究的结果揭示了内脏脂肪库的代谢活动较高及其作为营养缓供能的作用。而在膝关节OA患者中，位于内脏区域的脂肪组织比在对照组的健康人群中更多[9-10]。这些研究表明可能内脏脂肪组织与膝OA有关，但需要进一步的研究来分析不同内脏脂肪库对膝OA的潜在临床价值。

2 局部脂肪组织和膝关节OA

除了主要的膝关节结构，如软骨、软骨下骨、滑膜、半月板和韧带，膝关节还包含几种脂肪组织：髌下脂肪垫(The infrapatellar fat pad，IPFP)，髌上脂肪垫(The suprapatellar fat pad，SPFP)和其他小的脂肪垫。这些脂肪垫位于膝关节中并且可以与邻近组织相互作用，从而潜在地破坏膝关节稳态，使关节病变进一步加重。IPFP和SPFP与膝OA退变密切相关。

2.1髌下脂肪垫(infrapatellar fat pad,IPFP) IPFP位于髌骨下方，位于髌韧带、股骨髁及胫骨平台之间，紧邻膝关节的滑膜层和软骨表面。上部与髌骨下极相连，前部与髌韧带、髌周支持带相连，后部与胫骨前部、半月板前角、股骨髁、股骨髁间窝相连。这种脂肪结构促进关节腔内滑液的分泌，并且可以对关节起到缓冲作用，防止髌韧带与股骨、胫骨摩擦，吸收震荡、稳定关节，伸展滑膜。但IPFP中的高信号强度改变与老年人的膝关节疼痛和结构改变有关[11]。IPFP可以产生各种促炎细胞因子和脂肪因子，分泌IL-1、TNF-ɑ、IL-6等参与OA的病变，同时能够诱发、加重滑膜炎[12]。当IPFP体积减小时，能减少相关炎性细胞及脂肪因子产生，并且可能降低涉及软骨退化、炎症产生的风险。IPFP是脂肪细胞因子的来源，可能有助于KOA表现出的低分级炎症。在磁共振成像(MRI)上测量的IPFP矢状位截面积与关节间隙变窄、内侧骨赘、膝关节胫骨和髌骨软骨体积，胫骨软骨缺损、骨髓病变与膝关节疼痛相关[13-14]。然而，IPFP通过MRI测量与OA的发生和发展之间的关系仍有待阐明。排除年龄、性别和BMI的潜在因素后，IPFP的MRI信号强度与膝关节髌骨，股骨内侧，胫骨外侧的骨赘及缺损呈正相关。IPFP的MRI信号密度的增加是膝关节退变的影像学表现。IPFP炎症和内分泌异常可能在KOA中起重要作用[15]。

2.2髌上脂肪垫(Suprapatellar fat pad,SPFP) SPFP位于髌骨上方和髌上关节凹陷后面，具有增加伸肌功能一致性的作用。然而，到目前为止，SPFP对膝关节疼痛和OA发病过程中的作用尚未明确阐明。事实上，基于MRI研究的证据是相互矛盾的，Tsavalas对843名患者进行的一项MRI研究,未发现SPFP肿胀与膝内侧间隙脂肪厚度和膝关节疼痛之间存在相关性[16]。相反，其他MRI研究表明SPFP信号强度改变与膝关节疼痛之间存在关联，提示SPFP异常可能导致膝关节疼痛或结构异常的原因[17]。

3 脂肪组织与膝关节OA之间联系的机制

脂肪组织与膝关节OA发病之间似乎有多种因素相关联。如生物力学因素，尤其是异常机械负荷，在调整代谢因素后体重和膝骨关节炎相关，提示机械应力对膝关节OA最为重要[18]。在肥胖个体中，脂肪组织可能使关节软骨超出正常的生理负荷，导致软骨损伤。而膝关节负荷的增加，可以通过软骨细胞表面的感受器传导，导致细胞内信号如细胞因子、生长因子及基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)级联放大。故代谢机制也是脂肪组织和膝关节OA之间关联的基础[19-20]。

老年人血清瘦素水平与膝关节软骨体积之间存在明显负相关，血清瘦素水平与软骨厚度减少关系密切。Griffin等[21]报道，尽管雌性小鼠和野生型小鼠瘦素缺乏或瘦素受体缺陷小鼠体内脂肪组织增加了10倍，两者之间膝关节OA的发生率没有明显差异，表明瘦素在肥胖相关的OA进展中是必需的。女性患者的滑膜中瘦素基因表达与OA严重程度成正相关[22]。脂肪组织可通过脂肪因子的分泌影响关节组织的代谢，导致膝关节OA的病理改变。

此外，脂肪组织具有内分泌功能，可以产生炎性细胞因子，例如IL-6，IL-1和TNF-α等，在OA的不同阶段发挥作用。较高水平的IL-6能增加膝关节OA发生和进展风险，血清IL-6和TNF-α水平与老年人关节间隙变窄和软骨损失有关。在膝关节OA患者中，IPFP比ScAT分泌更多的IL-6[12]。提示局部脂肪组织的主要病理变化和膝关节OA的潜在机制有关[23]。

4 结论

不同部位的脂肪组织可能在膝关节OA中发挥不同的作用。皮下脂肪组织(ScAT)可以增加膝关节的机械和代谢负荷，与膝关节OA密切相关。内脏脂肪组织是向心型性肥胖的一个组成部分，是膝关节OA最重要的危险因素之一。肌肉内脂肪组织可改变大腿和小腿的力量和身体机能，与膝关节OA有关。相比之下，肌肉间脂肪组织在膝关节OA中的作用尚不清楚。关节内脂肪组织被认为与膝关节OA密切相关。IPFP可能在膝关节OA中具有双相效应。目前需要进一步的研究来探讨不同脂肪组织的作用以及如何干预身体脂肪组织来保护膝关节。该综述讨论了关于脂肪组织参与膝关节OA的最新发现，重点关注全身和局部脂肪组织在膝OA的发病机制中的作用以及寻找脂肪组织的潜在治疗靶点。这将为预防和治疗膝关节OA提供新的方向。