内镜治疗非静脉曲张上消化道出血随机对照试验的Meta 分析

张立华，罗德，李洪翠，宋振宇，谭婷婷，黄晓宇，苏松

（1.凉山彝族自治州第一人民医院 消化内科，四川 凉山彝族自治州 615000；2.西南医科大学附属医院 肝胆外科，四川 泸州 646000）

上消化道出血是临床常见急症，其发病率约为50/10 万～70/10 万，其中非静脉曲张上消化道出血（non-variceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGB）占总发病率的80%以上[1-2]。尽管诊疗技术的进步使得医师对NVUGB 有了更清晰的认识，但其死亡率最高仍可达12%[3]。近年来，内镜技术发展迅速，因其较药物治疗能降低再出血风险和提供紧急外科手术需要，且较传统外科治疗创伤小和操作简便，被普遍推荐为NVUGB 的一线治疗方法[4-6]。内镜治疗NVUGB的方式主要包括：金属夹，局部药物注射，热凝止血等，但不同内镜止血方法的效果文献报道不一。本文通过Meta 分析对不同内镜止血方法的疗效进行系统性评价，旨在为今后临床治疗提供更多客观的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索相关的数据库（Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库）。英文检索词包括“gastrointestinal bleeding”“non-variceal upper gastrointestinal bleeding” “NVUGB”“endoscopy” “endoscopic hemostasis” “endoscopic clipping” “endoscopic injection” “endoscopic thermocoagulation” “randomized controlled trial” 和“RCT”；中文检索词包括“上消化道出血”“非静脉曲张上消化道出血”“内镜”“内镜止血”“内镜金属夹”“内镜下药物注射”“内镜下热凝止血”和“随机对照试验”。检索建库以来到2018年11月关于不同内镜方式治疗NVUGB 对比研究的所有中英文文献，对检索到的文献严格按照纳入和排除标准进行筛选，同时人工检索所纳入的研究及其参考文献，对于重复的文献取其中最新的1 篇。

1.2 文献纳入

纳入标准：①研究对象为NVUGB 患者；②干预与对照措施：不同内镜治疗方式之间的相互对比，其中内镜治疗方式有内镜下金属钛夹、内镜下局部药物注射和内镜下热凝止血；③结果指标：文献至少包含一项指标，指标包括即时止血成功率、再出血率、急诊外科手术率；④研究设计：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.3 数据提取

两位评价者独立进行资料提取并交叉核对，如有分歧则通过双方讨论或征求第三位评论者的意见，数据不全时，尽可能通过与文献通信作者取得联系获得。

1.4 质量评价

所有纳入文献均采用JADAD 量表[7]进行评分，分数≥4 分表明该RCT 是相对高质量的研究。

1.5 统计学方法

对所纳入的文献使用Revman 5.3 软件进行数据合并和处理。依据考克兰系统评价手册的推荐，RCT的Meta 分析二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR）作为效应指标，而本研究仅纳入了RCT。因此，对研究中的二分类变量采用RR 为效应指标，计算它们的合并值和95%CI，P ＜0.05 为差异有统计学意义。并用Mantel-Haenszel 检验法对研究进行异质性检验，以I2表示各研究之间的异质性。I2≤50%采用固定效应模型，I2＞50%则采用随机效应模型分析。如果存在明显的异质性，采用亚组分析的方法探讨异质性来源。通过漏斗图来判别可能的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果和文献特征质量评价

通过检索，共找到2 981 篇文献，剔除重复文献2 477 篇，阅读标题和摘要后剔除文献453 篇。对剩下的51 篇文献进行全文阅读，排除11 篇非RCT 和3 篇系统评价。最终纳入37 篇RCT[8-44]，总样本量为3 064 例。其中，金属钛夹组900 例，局部药物注射组1 340 例，热凝止血组824 例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。11篇文献Jadad评分≥4分。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 金属钛夹治疗和局部药物注射治疗Meta 分析结果

2.2.1 即时止血成功率18 篇文献[8-25]比较了内镜下金属钛夹与局部药物治疗的即时止血成功率。异质性分析提示存在明显的异质性（P =0.000，I2=89%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，内镜下金属钛夹组的即时止血成功率高于局部药物注射组，差异有统计学意义（RR=1.12，95%CI：1.04 ～1.21，P =0.003）。笔者将中英文文献分组进行亚组分析，结果显示，9 篇英文文献[8-16]异质性分析提示无异质性（P =0.800，I2=0%），两组即时止血成功率差异无统计学意义（RR=1.00，95%CI：0.98 ～ 1.02，P =0.810）； 9 篇中文文献[17-25]异质性分析提示无异质性（P =0.310，I2=15%），内镜金属钛夹组的即时止血成功率明显高于局部药物注射组，差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI：1.16 ～ 1.31，P =0.000）。见图 2。

2.2.2 再出血率18 篇文献[8-25]比较了内镜下金属钛夹与局部药物治疗的再出血率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.440，I2=2%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，内镜下金属钛夹组的再次出血发生率明显低于局部药物注射组，差异有统计学意义（RR=0.30，95%CI：0.22 ～ 0.42，P =0.000）。见图3。

2.2.3 急诊外科手术率15 篇文献[8-15，18-20，22-25]比较了内镜下金属钛夹与局部药物治疗后需要急诊外科手术的发生率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.960，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，内镜下金属钛夹组需要急诊外科手术率明显低于局部药物注射组，差异有统计学意义（RR=0.24，95%CI：0.13 ～ 0.42，P =0.000）。见图 4。

2.3 金属钛夹治疗和热凝止血Meta 分析结果

2.3.1 即时止血成功率5 篇文献[18，26-29]比较了内镜下金属钛夹与热凝止血治疗的即时止血成功率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.310，I2=16%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组即时止血成功率差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI：0.89 ～ 1.05，P =0.370）。见图 5。

2.3.2 再出血率5 篇文献[18，26-29]比较了内镜下金属钛夹与热凝止血治疗的再出血率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.100，I2=49%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，内镜下金属钛夹组再出血率明显低于热凝止血组，差异有统计学意义（RR=0.32，95%CI：0.16 ～ 0.65，P =0.002）。见图 6。

2.3.3 急诊外科手术率4 篇文献[18，26-28]比较了内镜下金属钛夹与局部药物治疗后需要急诊外科手术的发生率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.230，I2=31%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组需要急诊外科手术率并无明显差异（RR=0.43，95%CI：0.15 ～ 1.25，P =0.120）。见图 7。

2.4 热凝止血和局部药物注射治疗Meta 分析结果

2.4.1 即时止血成功率16 篇文献[18，30-44]比较了热凝止血与局部药物治疗的即时止血成功率。异质性分析提示存在一定的异质性（P =0.003，I2=56%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组的即时止血成功率没有明显的差异（RR=1.02，95%CI：0.98 ～ 1.05，P =0.420）。见图 8。

2.4.2 再出血率16 篇文章[18，30-44]比较了热凝止血组与局部药物治疗的再出血率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.510，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组的再出血率没有明显的差异（RR=0.98，95%CI：0.76 ～ 1.27，P =0.900）。见图 9。

表1 纳入文献基本特征Table 1 Literatures characteristics

图2 钛夹组和药物局部注射组即时止血成功率比较的森林图Fig.2 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the titanium clip group and the local injection group

图3 钛夹组和药物局部注射组再出血率比较的森林图Fig.3 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the titanium clip group and the local injection group

图4 钛夹组和药物局部注射组急诊外科手术率比较的森林图Fig.4 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the titanium clip group and the local injection group

图5 钛夹组和热凝止血组即时止血成功率比较的森林图Fig.5 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

图6 钛夹组和热凝止血组再出血率比较的森林图Fig.6 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

图7 钛夹组和热凝止血组急诊外科手术率比较的森林Fig.7 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the titanium clip group and the thermocoagulation group

图8 热凝止血组和药物局部注射组即时止血成功率比较的森林图Fig.8 Forest chart of comparison of initial hemostasis success rate between the thermocoagulation group and the local injection group

图9 热凝止血组和药物局部注射组再出血率比较的森林图Fig.9 Forest chart of comparison of rebleeding rate between the thermocoagulation group and the local injection group

2.4.3 急诊外科手术率16 篇文献[18，30-44]比较了热凝止血与局部药物治疗后需要急诊外科手术的发生率。异质性分析提示不存在异质性（P =0.950，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，两组需要急诊外科手术率没有明显的差异（RR=1.03，95%CI：0.75 ～ 1.41，P =0.805）。见图 10。

2.5 偏倚分析

用漏斗图对文献进行发表偏倚分析，结果提示，即时止血率、再出血率和急诊外科手术率研究文献分布较对称，无明显偏倚。见图11。

图10 热凝止血组和药物局部注射组急诊外科手术率比较的森林图Fig.10 Forest chart of comparison of emergency surgery rate between the thermocoagulation group and the local injection group

图11 漏斗图Fig.11 Funnel plots

3 讨论

NVUGB 属于临床上的常见病，该病起病急、病死率高，近年来发病率呈逐渐上升趋势[45]。药物保守治疗仅对出血量不多的患者有效，且短期再出血率高，外科手术治疗创伤较大，术后并发症多。随着内镜技术的不断发展，内镜下金属钛夹、局部药物注射和热凝止血在NVUGB 的治疗中得到越来越广泛的运用。但不同内镜方式的疗效文献报道不一。本研究拟通过系统评价的方法比较金属钛夹、药物局部注射和热凝止血在治疗NVUGB 中的效果，结果发现，内镜下金属钛夹即时止血效果优于局部药物注射，再出血率和急诊外科手术率低于局部药物注射，再出血率低于热凝止血。

金属钛夹止血实际为一种物理止血方法。充分借助金属钛夹闭合时产生的机械力，将出血血管及周围组织夹闭，阻断血流，从而发挥高效止血作用。这种机械止血作用类似于外科结扎或者缝合原理，止血效果高效[14]。同时，内镜下操作手术视野更加广阔，病灶显露更加充分，能够有效避免盲钳造成正常组织过多损害，以及钳夹部位不准确导致的止血不成功，提高止血效果，减少再出血和急诊外科手术的发生[46]。热凝止血法主要是通过在病灶局部产生高热，使出血部位发生凝固性坏死，从而起到止血作用，即时止血成功率高，但坏死物脱落可能导致再出血，热凝深度过深可导致消化道穿孔等严重并发症的发生[47]。局部药物注射主要通过快速收缩黏膜下血管、加速血小板聚集并形成血栓以及使组织肿胀的方式压迫微小血管，来实现止血效果。由于肾上腺素作用时间较短，有研究[48]认为，这种方法止血后再次出血率较高。

综上所述，应用内镜下金属钛夹治疗上消化道出血的疗效优于药物注射止血及热凝止血，值得临床应用。