蓝激光内镜系统对消化道病变良恶性鉴别诊断的Meta 分析*

汪翰英，李杨，余超，肖君，韩树堂

[南京中医药大学附属医院（江苏省中医院） 消化病诊疗暨内镜中心，江苏 南京 210000]

截至2014年，我国癌症发病人数已占到了全球的22%[1]，其中消化系统肿瘤发病人数占恶性肿瘤总人数的一半以上[2]，为患者和社会带来了沉重的负担。癌症的预后与分期密切相关，早期胃癌经内镜下治疗，5年生存率超过90%[3]。因此，癌症的早期诊治显得尤为重要。内镜技术的发展为消化道癌症的筛查提供了强有力的技术手段，各种新型内镜系统的不断发展，也为内镜医师提供了更多更清晰、更全面、更精细的图像，促进了消化道黏膜病变的诊断不断发展。蓝激光内镜系统（blue laser imaging endoscopy system，BLI）是由日本富士公司研发的新型增强内镜系统，其最早于2011年在日本得到应用[4]。相对于以窄带成像内镜（narrow band imaging，NBI）为代表的第一代增强内镜（image enhanced endoscopy，IEE）系统，BLI 具有更亮、更远的视野，观察消化道黏膜时既有细微结构又有微血管的清晰明亮图像，逐渐成为消化道病变诊断的重要手段之一[5]。国内外支持应用BLI 诊断早期消化道肿瘤的报道较多，但仍然缺乏循证医学证据。本文收集相关文献进行Meta 分析，旨在探讨BLI 对消化道病变良恶性鉴别诊断的价值，从而为BLI 的临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

选择 Pubmed/Medline、EMBASE、Web of Science、Cochrane、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国生物医学数据库（CBM）和维普数据库等进行文献检索。检索时间为2010年1月1日-2018年10月1日。中文检索时以“蓝激光内镜”“蓝激光放大内镜”“BLI”作为主题词和自由词（#1），以“消化道”“结直肠”“胃”“食管”为主题词或自由词（#2）；中文检索策略为“#1 and #2”。英文检索时以“BLI”“Blue Laser Imaging”为主题词或自由词（#1），以“Colorectal”“Esophageal”“Gastric”主题词或自由词（#2）；检索策略为“#1 and #2”。均对最终纳入文献进行二次检索。

1.2 纳入标准

根据Cochrane 手册关于诊断性试验研究纳入标准的要求，制定相关纳入标准如下：①语言限定为中文和英文；②回顾性或前瞻性研究；③明确提出采用BLI 对消化道黏膜病变进行良恶性诊断；④所有纳入研究的病变最终诊断以术后病理作为金标准；⑤文献中能够直接或间接获得四格表数据，即真阳性数（true positive，TP）、假阳性数（false positive，FP）、真阴性数（true negative，TN）及假阴性数（false negative，FN）；⑥采用以下评估和诊断标准：食管病变采用日本食管协会（Japan Esophagus Society，JES）的AB 分型来判定上皮乳头内毛细血管袢（intraepillary capillary，IPCL）的形态分型[6]，定义 Type B（B1、B2、B3）为癌性病变；胃黏膜病变采用血管联合表面结构（vascular and surface pattern，VS）分型标准[7]，定义VS 结构不规则/消失同时存在分界线（demarcation line，DL）为内镜下癌性病变；结直肠病变采用广岛分类标准[8]，定义Type C 为癌性病变；病理组织学类型诊断标准采用维也纳修订分类标准[9]，并结合共识和指南[4，10]，将高级别上皮内瘤变划入癌性病变的范畴。

1.3 排除标准

①综述、摘要、个案报道和评述类文献等非前瞻性或回顾性对照研究；②数据不全，且在研究结束前无法直接或间接获得四格表数据；③不符合前述相关评估和诊断标准；④数据属于重复发表。

1.4 文献质量评价与数据提取

通过提前制定的数据提取表格提取以下数据：①一般情况，如文献标题、作者、发表时间、期刊名称、文献摘要和国家等；②研究相关数据，包括研究对象的一般信息、设备、例数、诊断者TP、FP、FN 和TN等资料。然后运用Cochrane 手册推荐的方法，即诊断性试验质量评价标准（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）对纳入文献进行文献质量评价。数据提取及文献质量评价过程均由2 位研究者独立完成，数据提取的评价结束后进行交叉对比，对存在争议的部分进行讨论或引入第3 位研究者进行评判解决。

1.5 统计学方法

采用 Meta-DiSc 1.4、Review Manager 5.3 和 Stata 15软件进行数据分析和绘图。采用Q检验来判断研究结果之间是否存在异质性，若I2＞50%或P＜0.1 则判定研究存在异质性，采用随机效应模型进行分析，否则采用固定效应模型进行分析。当研究存在异质性时，采用回归和亚组分析等方法分析异质性来源。若未能寻找到具体的异质性来源，则剔除异质性明显的文献进行亚组分析，同时绘制漏斗图对文献发表偏倚进行分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献90 篇。其中，中文文献7 篇，英文文献83 篇，排除未达到纳入标准的文献，最终纳入文献共7 篇[11-17]。其中，中文文献2 篇，英文文献5篇。文献筛选过程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量评价

最终纳入7 篇文献[11-17]，共包含2 670 处病变，对各个文献的研究者、发表年份、国家、例数、部位、诊断者及四格表数据进行提取。纳入文献的基本特征见表1。通过QUADAS-2 评分量表对文献质量进行评估，通过Review Manager 5.3 软件对文献质量进行评价。见图2。

图1 文献筛选过程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta 分析结果

用Meta-DiSc 1.4 软件对纳入文献进行数据分析，敏感度存在异质性（P=0.000，I2=79.8%），计算合并敏感度为91%（95%CI：88%～92%）；特异度存在异质性（P=0.000，I2=92.9%），计算合并特异度为89%（95%CI：88%～91%）；阳性似然比存在异质性（P=0.000，I2=92.2%），计算合并阳性似然比为8.46（95%CI：5.06 ～14.15）；阴性似然比存在异质性（P=0.003，I2=69.3%），计算合并阴性似然比为0.11（95%CI：0.07 ～0.18）；诊断比值比存在异质性（P=0.003，I2=69.6%），计算合并诊断比值比为80.53（95%CI：41.51 ～156.24）。绘制综合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic curve，SROC）曲线，曲线下面积（area under curve，AUC）为95.88%（95%CI：93.18%～98.58%）。见图3 ～8。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the selected studies

图2 纳入文献质量评价Fig.2 Qualities assessment of selected studies

2.4 异质性来源和发表偏倚分析

通过观察SORC 曲线，曲线不呈“肩臂状”，Spearman 检验相关系数为 0.036（P =0.939＞0.05），提示本研究无阈值效应来源的异质性。为了进一步探究研究异质性的来源，笔者根据各研究的不同特点进行了Meta 回归和亚组分析。通过计算相对诊断比值比（relative diagnostic odds ratios，RDOR^）进行回归分析，结果提示，国家的不同可能是异质性的来源，计算（95%CI：0.30 ～ 42.89）。见图 9。亚组分析结果所示，合并敏感度及合并诊断比值比异质性较前下降明显。见表2。同时，使用Stata 15 软件进行Deek’s 检测方法进行发表偏倚分析，不对称检验结果显示P =0.05＞0.01，说明不存在显著的发表偏倚。见图10。

图3 敏感度森林图Fig.3 Forest chart of sensitivity

图4 特异度森林图Fig.4 Forest chart of specificity

图5 阳性似然比森林图Fig.5 Forest chart of positive likelihood ratio

图6 阴性似然比森林图Fig.6 Forest chart of negative likelihood ratio

图7 诊断比值比森林图Fig.7 Forest chart of diagnostic odds ratio

图8 SROC 曲线Fig.8 Summary receiver operating characteristic curve

2.5 敏感性分析

将纳入文献进行逐一剔除，对剩余文献的敏感度和特异度等指标进行分析，发现合并敏感度和特异度等相关指标变化较小，提示被纳入文献稳定性较好。

图9 Meta 回归分析Fig.9 Meta regression analysis

表2 亚组分析结果Table 2 The results of the subgroup analysis

图10 发表偏倚分析Fig.10 Publication bias analysis

3 讨论

自19 世纪第一台内镜应用以来，消化内镜经历了从硬式内镜、软式内镜、纤维内镜到电子内镜的不断突破和发展，尤其是光源、光控制技术及图像处理技术的发展，为内镜医生提供了更多、更清晰、更多样化的图像，为内镜下诊治提供了越来越多的重要依据。第一代IEE 系统就是在光控制技术等多种领域突破后形成的新型电子内镜系统，其包括NBI、智能电子分光技术[18]等多种内镜系统。相对于传统内镜，第一代IEE 可以实现在不需喷洒染色剂的情况下，通过计算机成像技术对病变进行电子染色，为内镜医生提供了更清晰的消化道黏膜的细微结构和血管形态的图像，对消化道病变的诊断，尤其是消化系统早期癌症的诊断起到了重要作用。目前，以NBI 为代表的第一代IEE 在临床中已得到普遍应用。

第二代IEE 是在第一代IEE 的基础之上发展而来的新一代内镜系统，相较于第一代IEE 具有更亮、更高的分辨率，BLI 就是其中的代表之一。BLI 采用了450 nm 的“白光观察用激光”和波长410 nm 的“窄带光观察用激光”作为光源，不仅可以呈现自然色彩下的病灶图像[19]，还可以通过色彩对比，增强黏膜表层的观察力，对黏膜外部结构、黏膜深层血管和结构形态、黏膜表面的微血管和微结构的观察都能够获得质量较佳的图像[20-21]。在胃肠道早期癌性病变的诊断中，BLI 具有与NBI 相似甚至更优的诊断能力[22]。结合放大内镜（magnifying endoscopy，ME），BLI 能够更加清晰地显示早期胃癌的隐窝结构[23]和不规则的黏膜微结构[24]，对于消化系统早期癌性病变具有良好的诊断价值[25]。

由于BLI 的发展时间尚短，目前有关BLI 结合ME 在消化系统良恶性病变诊断中的作用尚缺乏足够的相关循证医学研究。本文通过国内外多个重要数据库进行了检索，纳入7 篇符合相关要求的文献，共2 670 处病变。本研究结果显示，合并敏感度为91%，合并特异度为89%，AUC 为95.88%（95%CI：93.18%～98.58%），说明BLI 对于消化道良恶性病变的诊断准确性较高，具有较好的临床应用价值；但通过异质性分析发现，各研究之间存在较大的异质性；回归分析提示，不同国家可能是产生异质性的原因；亚组分析提示，不同国家、研究部位及样本量对于BLI 的诊断准确性并未产生较大影响，合并敏感度及合并诊断比值比异质性较前下降明显；敏感性分析亦提示，Meta 分析结果较稳定；发表偏倚分析提示，本研究不存在明显的发表偏倚，可以认为，本Meta 分析结果可信度较高。通过对本研究的临床背景、方法学及统计学方法进行回顾性分析，本研究仍存在一定的不足，本研究纳入了全消化道的相关文献进行研究，但纳入研究数量较少，仅检索了中文、英文两种语言文献，国家仅涉及中国、日本两个国家，可能存在不同程度的偏倚。同时，由于胃肠道病变的内镜评估分型标准多种多样，并且还在不断地发展和完善当中，本研究结合现有的文献情况，对纳入文献的分型标准做了统一要求，对于同一部位病变不同分型标准的运用没有进行相关探讨，没有明确同一病变部位不同分型标准在NBI 与BLI 的运用中是否一致。

综上所述，BLI 对于消化道良恶性病变诊断具有较高的临床价值，临床应用前景广阔，但仍需要更多规范化的研究来提高本研究的质量等级，从而进一步提升临床可信度。