樊代明：医学的反向研究是突破性发现的前奏

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

未来医学发展的必然方向和必由之路是整合医学。中国抗癌协会理事长樊代明院士在我国最早提出了“整体整合医学”（HIM）的概念。在我国，整合医学在医学界得到了越来越多的认同。2019 年整合医学召开了两次大型会议。4 月29 日，由中国医师协会、中国工程院医药卫生学部等10 个学术组织或机构联合主办的中国整合医学大会在西安召开，包括83 位两院院士、170 余位大学校长或副校长、3000 多位医院院长在内的2 万余名专家参会。8 月18 号在重庆又召开了3.2 万人参加的以“肿瘤防治，赢在整合”为主题的2019 年中国肿瘤学大会。

然而樊代明院士没有止步。他认为，如果中国希望未来涌现更多诺贝尔奖的获得者，要从思维方式着手，改变迷信权威、习惯线性思维的现状，为此提出了医学反向研究的概念。

现代医学的三大弊病和两大极端

樊代明院士表示，现代医学的发展给人类带来很多好处，功不可没，可以称为“向前看，不可磨灭；往后想，无与伦比”。但现代医学一味向微观发展，一味地追求技术进步所带来的弊病也不可小视。可以概括为两个“o”一个“F”，“o”是专业过度分化（Over Specialization）和专科过度细化（Over Division），“F”是医学知识碎片化（Fragmented Knowledge）。

□樊代明：“反向医学研究”可能是解决现代医学问题的关键

这就带来三个问题：第一个问题是，我国在基础研究方面发表了大量的论文，中国研究者发表的论文总数为世界第二，这么多的SCI（《科学引文索引》收录期刊所刊登的论文）当中，哪些有实际用处？仅有3%。

近10 年全世界研究者发现了15 万个靶点，至今仅有50 个左右在发挥作用。不知从何时开始也不知何时结束的一个趋势是，医学的发展以发表论文作为前进的标志或成果，而实际上医学应该把疾病的诊治作为唯一有效的标准。樊代明指出，我们并不是要反对SCI 论文,他本人的SCI 论文已经超过700 篇，引用也达到2.3 万次，平均影响因子5，在中国医生中连续4 年名列前八名之内。他的忧虑是，这么多论文如何整合起来为人类所用。他打了个比方说，碎片化的知识是起不到作用的，就好比想吃包子，面粉固然重要，因为包子是由面粉做成的，但如果所有人都拘泥在面粉层面，何时能有包子吃呢？

第二个问题是临床医学日益精细化，医学分科也越来越细。医生变得十分擅长治疗一个疾病或一个病灶，但这样过分精细不一定会给患者带来益处。比如，一位患者的膝关节坏了一块，换膝关节的手术完成得很好，结果患者死于肺栓塞。某患者全身骨头出了问题，先是置换了膝关节，换完膝关节又换髋关节，然后再换腰椎、胸椎，每个手术都是最好的医生完成的，那么手术完成后他却再也站不起来了。医生在局部手术都玩着“绝活”，由于缺乏整体医学的治疗观念，却导致患者走向“绝路”。

而这种头痛治头、脚痛医脚的情况在世界医学界普遍存在。美国是医学水平全球领先的国家，但2016 年的一份最新研究报告显示（新华网北京5 月5 日）美国医疗过失已成为导致患者死亡的第三大原因，仅次于心血管疾病和癌症。美国约翰斯·霍普金斯大学医学院马丁·马卡里教授团队在《英国医学杂志》（The BMJ）发表文章指出，2013 年美国至少有25 万名患者并非由于伤病不治死亡，而是医源性死亡，死亡人数超过了卒中和阿尔茨海默病（AD）死亡患者的总和。2019 年8 月，世界卫生组织（WHO）更新的《患者安全10 个事实》中指出，美国一项开展了几十年的大范围尸检调查研究表明，误诊可能导致约10%的患者死亡，也就是每10个患者中就有1 名是医源性死亡。

我国的医疗情况是否会更好一些呢？10 年前我国总人口13.28 亿（2009 年），目前是13.95 亿人口（2018 年）。10 年前我国就医的患者是40 亿人次，目前已经达到80 亿人次，翻了一番，我们应该思考在人口并未大幅增长的情况下，就医患者为什么越治越多。我国的心肌梗死发病率10 年间翻了一番，检查手段日新月异，但治愈率未能改善，这以现象不仅在我国出现，美国、英国发达国家也是如此。

第三个问题是，药品种类日益增多，疗效却并不理想。目前心血管200 多种药，消化科100 多种药，肿瘤科1000 种药，樊代明当住院医生时只有5 个抗癌药，他的老师92 岁去世，从医几十年仅靠20 余种药开展诊疗。2013 年美国食品药品监督管理局（FDA）发布白皮书称，现有的9 大类药品中，最好的药是抗抑郁症药物，40%无效（60%有效）；最差的是抗肿瘤药，75%无效。只要有效率达到30%的药物，就可以通过美国FDA 审批用于临床。大家想，药品越来越多，患者越来越多，医生越来越累，治疗效果是否越来越好？如果不是，究竟是哪儿出了问题？他认为，一方面有管理的原因，另一方面医生在庆幸自己成功的同时要思考自己没做成什么，甚至做错什么，这是医学发展必须要考虑的。

与此同时，医学也在向两个极端发展，一个极端是等待医学。医生等着患者得病后再治。疾病都是从轻微向危重逐渐进展的，目前人为制定一个标准，达到这个标准就是疾病状态，没达到标准就是健康的，实际上这并不可取。如果我们把关口向前移，发病率的数字就显示越来越高；关口向后移，死亡率就越来越高，我们医生能在中间创造奇迹吗？另一个极端是对抗医学。什么是对抗医学？医生总是要找到一个敌人，针对传染病可以这样做，但对于慢性病就不适用找不到敌人，不能一味去对抗。比如，为杀死肿瘤细胞，杀死了正常细胞，最后发现肿瘤没了,患者也没留住。

问题的症结在我们的医学研究和理论。医学研究是从单方面、单角度的，不能反映全貌。每个事物都有正面、反面和侧面，我们只研究正面，而没有研究对面和侧面。医学主要应找到例外和意外情况，而不是满足于知道阿司匹林能退热。

对抗医学的这一研究方法来源于第一次卫生革命。19 世纪后半叶从欧洲开始流行传染病鼠疫、霍乱，传染病肆虐的国家一周内死亡人数占总人口的1/2 或2/3，一些科学家把科学引入医学领域拯救了人类。但这些方法适用于一个病因对应一种药品的传染病，对于慢性病的治疗就束手无策了。目前所有的慢性病均未能找到病因，医生都是针对疾病的危险因素在治疗。目前真正引起慢性病的主要有两种，一是生活方式因素，占60%；二是环境因素占18%。而医学能干预的部分仅占8%，为了解决这8%的部分，使用了90%的经费。

谁导致了现代医学的问题？

樊代明说，造成医学上这些问题的是科学史上非常重要的三个科学家。他们给我们今天的医学带来了难以突破的影响。第一个是哲学家培根，他阐述了科学推动人类进步这一现代观念,为科学树立了神圣地位。但科学技术只是一种方法学，不能用一种方法学去取代所有的方法学。

比如，代表美国科学界最高水平的四大学术机构有美国国家科学院、美国国家工程院、美国国家医学院和美国国家自然基金会。最初医学是包含在科学院里的，现在为什么要单独分出来？因为医学里除了科学还包括很多其他的内容。培根说知识就是力量，但只有整合起来的知识才是力量，碎片化的知识不是力量，有时反而是垃圾。

第二个科学家是诺贝尔奖获得者、著名病原学家科赫。其科学验证方法是要证实两个事物A 和B 之间是否存在因果关系，A 和B 必须同时存在，且A 必须引起B；当把A 去掉，B 就会消失。科赫法则就是按照三个步骤来评估因果关系，我们在审稿中也这样评估，但这一法则只适用外来传染病的病因探究，一个疫苗一个病一个药品就可以解决的疾病。慢性病是多因素引起，往往会出现“按下葫芦浮起瓢”的情况。比如，认为饮酒是患高血压的危险因素，但有的患者血压很高却滴酒不沾，有的患者戒酒后血压依然很高，这是因为血压高并非由一个因素引起，不能把逻辑当成因果。医学处理的是因果关系。不同的逻辑通向横竖交错方向均不同，最后得到的结果就是因果。而因果在不同的人、不同的时间是变化的，从逻辑到因果的过程中充满了大量的相关关系，无限多的例外就是医学。

第三个科学家是笛卡尔。笛卡尔把科学的方法引入到医学。一方面他所提出的身心二元论，身心就是人的生理和心理。不能把身和心分开研究，细胞放在体外和体内不可能一样。比如细胞学组织学的研究不能代表生命。另一方面他提出，绝不承认任何事物为真，对于我完全不怀疑的事物才视为真理。但是γ射线照射虽然看不见，但过量照射对细胞有杀伤力，能致人死亡。

再有，他还提出研究人体像科学研究一样，从复杂一直分到简单，分到细胞，由细胞得出的结果加起来就是整体。现代医学受到笛卡尔的“机器理论”即解构思想的影响，认为物体是一个由各种零件组合而成的整体，需要通过拆解才能真正了解本质。当时的医学界由此兴起了解剖科学的热潮。但实际上，医学上所有的局部加在一起并不等于整体。医学的整体一定要有生命，有生命的整体才是整体。

药学研究领域最近50 年几乎未能出现太多好药，药物上市后发现心脏毒性立即撤药的情况比比皆是。为什么出现这个情况？一个药物研发应该是用于真实世界所有的患者，但通过设定人为的标准，将纳入标准和排除标准去掉，最后只留下符合标准的患者做完除以一个平均数，最后成为一个患者的结果。世界上没有任何两个RCT 的结果是一样的，一个药品、一个实验方法或一个治疗方法，两篇文章报道有效，两篇文章报道无效，一篇报道既有效又无效，该相信谁的结论呢？当今医学研究大多利用统计学方法来求平均数，然而这样就去除了医学上极重要的小概率病变，科学求同而医学求异，我们更应该关注现实。

我们经常评价前瞻性的研究是科学的，但前瞻性的研究常常人为的把其他所有因素都排除，因此我们认为前瞻性研究更加科学，但回顾性的研究更加符合医学规律。比如，屠呦呦老师在研究抗疟疾药物时，从小鼠疟疾模型中评估了约200 种中草药，从中获得380多种提取物。然而，进展并不顺利，没有发现有价值的成果。当青蒿提取物显示出对寄生虫有作用时，出现了转折点。然而，该观察结果在随后的实验中不可再现，并且似乎与文献中记录的内容相矛盾。为了寻求解释，屠呦呦老师对文献进行了深入的回顾才获得了启发。

“反向医学研究”可能是解题关键

正是出于以上分析，樊代明提出了“反向医学研究”的概念。“反向医学研究”是什么？打个比方，就像科学一样是未知的，我们要从北京去天津，没有路标也没有手机定位导航，更没有去过的人告诉我们怎么走，只知道天津的大致方向，最后仅有3%的人由于“瞎猫遇到死耗子”的机缘巧合成功到达，其他人都没能到达。有的人甚至用了3 倍甚至5 倍的时间都未能到达，只在原地转圈。那怎么走才是正确的？借助反向医学研究的方法，就可以问对面来的人是否是从天津来，然后借助对面的人的回答不断调整自己的路线，这样双向行走的人都可以到达目的地。

从1943 年阿兰·图灵首次提出“图灵机”的概念算起，AI（人工智能）已经经历了86 年的发展史一直未能成功，为什么最后研究获得了成功？有人认为取决于大数据和计算机的计算能力提高这两个最重要的因素，但其实是反向研究使A.I.获得了成功。 我们人类早已习惯了反向思维，当我们认为哪种长相是漂亮的，心目中一定有不漂亮长相的标准，这就是反向思维，但在科学研究中我们常常忘记这一思维方式，而是一根筋走到底。

他强调，要将经验转化成机制。经验是经历了实践的东西，在目前的肿瘤研究中，找到一种机制去生产一种药品，最后只有30%有效；长时间使用后又会有30%无效，因为肿瘤不是一个机制引起的。如果反过来，先找到现象再找到临床疗效，最后研究机制，能研究出机制固然好，研究不出机制，以效果说了算。比如板蓝根治疗感冒很有效，但西医研究一直找不到活性成分，并不妨碍临床继续使用。所谓的反向是指前后反向、左右反向、上下反向、顺时针和逆时针反向，对现有的研究成果进行再研究是更大的反向。

举个例子，屠呦呦老师发现青蒿素也是通过反向思维实现的。20 世纪70 年代，经过大量的反复筛选工作后，她把抗疟研究重点集中于中药青蒿，最初发现这种植物是农村俗语称“三月茵陈四月蒿，五月六月当柴烧”。即同样一种植物，3 个月时是茵陈，可晒干泡茶，也可以作为野菜食用；4 个月时就变成“蒿”了，可以治疗疟疾；到5 ～6 月时就无效了。但在最初的动物实验中，青蒿的效果并不理想，研究一度陷入僵局。为寻求解释，她对文献进行回顾。使用青蒿减轻疟疾症状的唯一参考文献是东晋葛洪《肘后备急方》中提到的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。屠呦呦老师通过反向思维想到提取方法可能出了问题，将常用的 “水煎”法（高温会破坏青蒿中的有效成分），改用低温提取，获得了更好的化合物活性。青蒿素不是全球第一个治疗疟疾的药物，之前从金鸡纳树的树皮或根皮中提取出来的奎宁曾为常用的抗疟药，但20 世纪60 年代末疟原虫对奎宁类药物产生了较强的耐药性，当时其他研制的抗疟药物均为奎宁衍生物，往往很快产生耐药性，疟疾在全球范围内死灰复燃。而青蒿素的研制对控制疟疾起到重要作用，其机制原理和奎宁不同，基本不发生重复耐药，这也是反向医学研究。

再比如，研究发现三氧化二砷（分子式As2O3）可用于治疗白血病，最早是发现最古老的毒物砒霜治疗治疗痈疽恶疮有效，再发现三氧化二砷可用于治疗白血病，然后陈竺教授团队从分子生物学及基因水平揭示了三氧化二砷诱导早幼粒白血病细胞凋亡的机制。其实凋亡只是机制之一，是从目前发现的若干机制开始研究药物，还是反过来先发现对临床有效的药物再研究机制更高效，这就是反向医学研究带来的思考。

另外，粪便菌群移植（FMT）可以治疗很多病，比如胎粪可以治疗顽固性腹泻。难辨梭状芽孢杆菌（CDI，又称艰难梭菌）感染死亡率极高。一项来自梅奥诊所的研究表明，炎症性肠病（IBD）的患者在CDI 治疗采用FMT 后，有92%的临床改善， 这也是反向研究。

随后，樊代明提出了反向医学研究的4 个研究方法：首先是一药多用。药物有多种疗效，我们把认为有用的称为正作用，认为无用的称为副作用，而副作用也是药品的一方面疗效，也是可以使用的。伟哥（西地那非）最早是作为心血管疾病的药物而进入临床研究，科学家在临床试验过程中，发现西地那非对心血管疾病疗效不佳，但意外发现其具有壮阳的副作用。几乎所有的抗癌药都有心血管的副作用，而反过来发现，心血管的药物治疗肿瘤的效果非常好，甚至优于肿瘤药。

第二是老药新用。阿司匹林作为一个经典老药用处很多。2000 多年前,人们就发现柳树皮中含有的水杨酸具有解热、镇痛作用；1948 年，美国医生劳伦斯·克拉文发现阿司匹林（水杨酸的衍生物）可预防心血管疾病和脑梗塞；1970 年，英国药学家约翰·范恩证实阿司匹林可以抑制血小板的聚集，可预防血管栓塞，为此获得1982 年诺贝尔生理学或医学奖；目前又发现它对大肠癌、不孕症有治疗作用。

第三是间接用药，目前大部分常用药的药学研究中找不到作用靶点。多数中药是通过肠道微生物分泌代谢产物，进入血液循环，从而影响身体，而不是针对一个作用靶点。治疗寒喘疗效很好的紫金丹（宋朝许叔微《普济本事方》载）主要有两种成分：砒石（主要成分As2O3）、豆豉。砒石味辛大热，内服能祛寒劫痰平喘。主治寒痰喘咳，久治不愈，可配淡豆豉为丸服。豆豉里的赖氨酸和砒石结合生成对氨基苯生酸，无毒且为人工抗原。是药三分毒，每个药都有毒，伟大的东方哲学提出“有病病受治,无病人受治”指的是当身体有疾病，药物进入人体后，毒性作用就会集中去攻击疾病，但如果身体没有疾病是不能服用的。

第四是整合用药。不是单一的用药，真正好的医生是综合用药，就像厨师使用的调料大致相同，但炒出的川菜、淮扬菜滋味大不相同，关键是调料种类、搭配和火候等差异造成的。因此药学家提供的好药还不是真正意义上的好药，医生根据患者疾病的个体情况进行搭配组合好，能治好患者的病才能称为好药。如有些抗癌药物可能对患者心脏产生影响，不同患者的基础体征不同，因此好的医生应该将药品组合起来，并根据患者的服药情况不断进行更合适的调整，而不应该单纯按标准开药。

比如幽门螺杆菌感染，樊代明谈到了自己的一个故事。1975 年在第三军医大学上本科时，当时有人用庆大霉素治疗溃疡病，提出可能存在感染，老师在课堂上评价说是天方夜谭，全世界都认为胃溃疡的发生与胃酸过多分泌有关。1978 年樊代明去第四军医大学读研究生时，与师兄把胃的标本在电镜下观察，发现很多“毛毛虫”，如获至宝立即向辅导老师汇报，老师认为他们少见多怪，吃五谷杂粮胃里都会有细菌污染。樊代明提出为什么总是有“毛毛虫”污染，老师说抗酸，这个发现由此不了了之。而当年北医三院的郑芝田教授发现，用痢特灵治疗溃疡病疗效很好，在《柳叶刀》发表了论文，但他当时认为可能是痢特灵与大脑中抑制胃酸分泌的受体结合，从而抑制了胃酸分泌。后来郑芝田把诱发溃疡的老鼠大脑取出后，组织切片染色查找痢特灵的受体，也始终没能找到。5 年后，澳大利亚罗宾·沃伦（J. Robin Warren）和巴里·马歇尔（Barry J.Marshall）也发现“毛毛虫”，他们认为这可能是胃溃疡的病因，于是取出做培养，一直培养不出来，直到第35份标本，由于一个偶然的原因，“毛毛虫”长出来了。后来分析原因，一是培养时间长，由于当时他休假，标本被放置了较长时间；二是厌氧环境，长时间放置造成一定程度的厌氧环境。后来两位研究者由于这个发现，即幽门螺杆菌（Hp）以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用，被授与2005 年诺贝尔生理学或医学奖，中国研究者却永远失去了机会。樊代明当时在学术会议上听他做报告都特别感慨，并为此写了《中国人离诺贝尔奖还有多远？》一文，刊登在《中华医学杂志》上。

樊代明说，我们的失败其实源于思路出了问题，中国研究者也可以做出很多有价值的研究，但迷信权威会带来惨败。后来我推荐巴里·马歇尔当中国工程院的外籍院士，每一次他看到我都会笑，因为同样的片子他比我晚了5 年才看到，但是他得到了诺贝尔奖。他说是他们运气好，我回答说不是，是我们的思路错了，由于迷信权威，总是按照常规的线性思维，必然会失去很多宝贵的机会。而迷信权威的力量往往是很大的，比如爱因斯坦提出相对论后8 年间全世界只有12个专家认可，要改变固化的、自以为是的头脑是非常困难的。就好比当我们问：太阳是不是从东方升起来西方落下去？所有的人都认为是对的，其实不对，太阳没动，是地球在围绕太阳转。樊代明最后指出，中药的研究不要跟着别人的思路走，一定要自己独特的思维。 一句英文说得很到位：如果你不尽快地改变你的方向，你将终止在你的起点。