2-［N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基］-3-吡啶甲酸乙酯的合成与表征

胡胜 刘文霞 朱玉琴 王雄 韩晓昱 张立基

摘      要： 以2-氯烟酸、4-哌啶甲酸甲酯为原料反应合成2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯，并对合成的产物通过TLC跟踪、测定熔点、红外光谱以及核磁氢谱进行结构表征，通过实验讨论了4-哌啶甲酸甲酯与中间体2-氯烟酸乙酯的配料比、反应温度对产物收率的影响，确定最佳配料比2-氯烟酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2，反应温度为110 ℃，同时确定最佳合成路线。

关  键  词：2-氯烟酸衍生物;合成;表征

中图分类号：O626.32+1      文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2019）09-2032-05

Abstract： Ethyl 2-[N-（4-methoxyformyl）piperidinyl]-3-pyridinecarboxylate was synthesized by the reaction of 2-chloronicotinic acid and methyl 4-piperidinecarboxylate.The structure of synthesized product was characterized by TLC tracking， determination of melting point， IR and 1H-NMR.The effect of the formulation ratio of methyl 4-piperidinecarboxylate to the intermediate 2-chloronicotinic acid ethyl ester， and the reaction temperature on the product yield was investigated through experiments. The best conditions were determined as follows：ethyl 2-chloronicotinate： methyl 4-piperidinecarboxylate = 1∶1.2，the reaction temperature 110 ℃， meanwhile the best synthetic route was also determined.

Key words： 2-chloronicotinic acid derivative; synthesis; characterization

2-氯烟酸衍生物作为重要的医药、农药中间体，其被广泛应用于食品、医药、农药等各个方面，近几年由于医药中间体的巨大需求和飞速发展，2-氯烟酸衍生物开始成为了新的研究热点[1]。开发2-氯烟酸衍生物涉及到包括精细化工产品链以及有机合成等诸多领域，目前常用合成方法均存在如反应条件苛刻、提纯方法复杂、原料有局限性等问题[2]。2-氯烟酸衍生物可以合成中樞兴奋药以及许多医用抗生素、治疗心血管疾病的药物，疗效优良[3，4]。使用其衍生物生产的新型农用除草剂烟嘧磺隆（Nicosulfuron）毒性大大降低[5]。我国是原料药出口大国，且市场需求巨大，因此，以2-氯烟酸为原料合成药物中间体及相应药物 ，具有十分优越的条件和广阔的前景[6]。

2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯是重要的医药中间体，合成该物质所使用的原料2-氯烟酸、氯化亚砜等在国内供应充足，价格低廉。氯化亚砜作酰氯化试剂，副产物为易于吸收处理，回收再利用很容易，提高了酰氯的收率、节约了成本同时也减少环境污染[7]。而且目前化学领域合成该物质的方法较少，探究其合成路线，对于2-氯烟酸衍生物的开发以及寻找高收率的合成方法和易于实现工业化生产的工艺，具有重要的指导意义。

1  实验部分

1.1 原材料与仪器设备

1.1.1 原材料

4-氯烟酸100 g，4-哌啶甲酸甲酯，分析纯AR，上海达瑞精细化学品有限公司;甲苯，氯化亚砜，无水乙醇，碳酸钾，乙酸乙酯，石油醚，无水碳酸钠，国药集团化学试剂有限公司。

1.1.2 仪器设备

电子天平AB-204S，梅特勒-托利多仪器有限公司;集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 、暗箱式紫外分析仪ZF-20D、玻璃仪器气流烘干器KQ-C型、循环水式真空泵SHZ-D（Ⅲ），巩义市玉华仪器有限责任司;旋转蒸发仪RE-2000，上海亚荣生化仪器厂;层析硅胶薄板GF254，浙江省台州市路四甲生化塑料厂;真空干燥箱HF-型，上海-恒科学仪器有限公司;显微熔点测定仪X-6，北京泰克仪器有限公司。

1.2  实验步骤

1.2.1  2-氯烟酸乙酯的合成

以2-氯烟酸、氯化亚砜为原料80 ℃搅拌回流反应，氯化亚砜作为溶剂和反应物，反应5 h结束蒸出过量SOCl2，加入乙醇，TLC跟踪。除去乙醇，调节溶液pH值为弱碱性，萃取、干燥得到浅黄色液体28.43 g，为2-氯烟酸乙酯。合成路线如下：

1.2.2  2-氯烟酸乙酯的柱层析

选用乙酸乙酯∶石油醚=1∶4的比例作溶剂，将配制好的溶剂倒入硅胶拌匀，取粗品用胶头滴管沿着层析柱内壁均匀加入保持平整均匀。然后再用溶剂淋洗样品，以5 mL为基准为一组用烧杯盛接从柱子上洗脱下的样品，多次反复，用薄层色谱不断点样，相同组分合并，不同组分分离。蒸出展开剂，得到纯品26.08 g，产率92.35%。

1.2.3  2-氯烟酸乙酯的薄层色谱

通过实验选出的最佳展开剂为正己烷+乙酸乙酯，利用乙醇将中间产物进行溶解，然后使用毛细管在硅胶薄板上进行点样操作，利用紫外分析仪对中间产物进行进行观察，发现样品在硅胶薄板上展开后为圆点状，无原料及其它杂质存在，纯度较高。

1.2.4  2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的合成。

向烧瓶中加入2-氯烟酸乙酯3.01 g，溶于110 mL甲苯，加入催化剂K2CO3，再滴加4-哌啶甲酸甲酯2.78 g。110 ℃ 搅拌回流反应。当反应进行31 h时，取少量反应液进行TLC追踪，确定中间产物反应完全，停止加热。冷却，将反应液倒入水中，体系变澄清。萃取，干燥，溶剂旋蒸。放入真空干燥箱中干燥24 h后称取产物重4.18 g，约0.014 mol。合成路线如下：

1.2.5  2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的薄层色谱

通过实验选出的最佳展开剂为乙酸乙酯+正己烷，利用乙醇将产物进行溶解，然后使用毛细管在硅胶薄板上进行点样操作，利用紫外分析仪对产物进行观察，发现其展开后为圆点状。可以得知产物的纯度较高，而后将其放置于真空干燥箱内进行烘干。

1.2.6  对2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯熔点的测定

取少量目标产物放在载玻片上，压紧， 用X-6数字显微熔点测定仪观测产品从初熔到全熔过程，记下温度，即为产物的熔点。熔程为：57.4～ 58.7 ℃。

2  结果与讨论

2.1  反应条件的优化

2.1.1  配料比对产率的影响

在温度为110 ℃，反应时间为31 h条件下，配料比变化对产率的影响由表1可知，当配料比为2-氯烟酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2（摩尔比）时， 产率达到最大为73.03%，故本实验完全反应最佳配比应为1∶1.2（图1）。

2.1.2  反应温度对产率的影响

从实验数据中可以看出：温度变化对产率具有相当大的影响，从表2及图2中可知当反应温度为110 ℃时，该反应的产率达到最高值，此时产率为73.03%。在相应的反应时间内，反应温度若低于110 ℃，可能会导致该反应不充分。若高于110 ℃，因为实验试剂在高温下容易发生炭化现象，会导致生成副产物。因此综合分析来看，实验所选择的最佳反应温度应为110 ℃。

实验数据表明：当反应时间为31 h时产率最大，大于这个时间产率不再变化，说明反应已经完成，为节省能源，故实验反应最佳时间为31 h。

2.1.4  对2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯熔点重结晶

取0.1 g产物于一小试管中， 滴加1 mL左右溶剂， 加热至沸腾时全部溶解，冷却后析出大量晶体，那么一般认为这种溶剂可以使用。若常温下在一种溶剂中全溶，在另一种溶剂中几乎不溶，那么就可以调节两种溶剂比例，使产物在混合溶剂中常温下不溶，加热至沸腾时全溶，冷却后析出大量晶体。所以也可以选择混合试剂，通过这个方法寻找最佳重结晶试剂，如表4。

通过实验得出重结晶试剂乙酸乙酯∶石油醚=2.6∶1（体积比）。

将粗制2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯（4.18 g，0.014 mol）加入圆底烧瓶中，80 ℃回流，加入18 mL重结晶试剂，（重结晶试剂的比例为乙酸乙酯∶石油醚=13 mL∶5 mL）加热沸腾直至全部溶解，防止产物在抽滤瓶内结晶造成浪费，抽滤瓶都要预先加热，趁热抽滤，转移。室温下待析出大量晶体后，将纯化后的产物放进真空干燥箱内干燥，纯品为白色晶体，24 h后称取产物重3.45 g，产率为73.03 %。

2.2  溶剂的影响

合成2-氯烟酸乙酯的反应中，2-氯烟酸与氯化亚砜的反应很快，生成的酰氯在室温下容易析出晶体。反应必须在无水条件下进行，因为氯化亚砜遇水高温爆沸，所以应事先将所用的仪器洗净烘干。

合成2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的反应中，反应温度与时间、甲苯的加入量之间相互影响，甲苯加入量过多或温度过高都能导致甲苯碳化，从而降低产率。通过实验得出最适合生产的条件是配料比为：2-氯烟酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯∶甲苯=1∶1.2∶65（摩尔比），反应温度为110 ℃，这种配比降低了生产时间， 提高了纯度及生产效率， 有利于工业生产。

2.3  洗涤试剂的选择

制得的产物为微黄色块状晶体，不溶于水，且含有无机物杂质，所以重结晶后析出的产物仅能用冰水通过润洗滤饼除去未反应的原料。但此做法使产率大为降低，由于时间和原料的限制，更合理可行地后处理方法还有待进一步研究。

3  结构表征

3.1  红外光谱（FTIR）对产物进行表征分析

从红外谱图（图4）中可以看出，在1 733 cm-1左右的强吸收峰是酯基上的C=O的伸缩振动的特征吸收峰，由此可以判断出分子中有酯基的存在。在1 710 cm-1左右的吸收峰是酰基中的羰基的伸缩振动吸收峰，由此可以判断出分子中有酰基的存在。1 585 、1 441 cm-1左右的吸收峰均为吡啶环上的C=C伸缩振動峰。1 287 cm-1属于哌啶基中的C-N伸缩振动峰。2 962、2 842 cm-1的吸收峰分别属于酯基上的-CH3与甲氧基上的-CH3。从红外谱图的分析中可以推断出所合成的化合物基本确定为 2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯。为了对该产物进行更进一步的结构表征，有必要进行核磁共振氢谱的测定。

3.2核磁共振氢谱（1H-NMR）对产物进行表征分析

图5是2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的核磁共振氢谱，分析条件：溶剂为CDCl3，基准物质TMS。在=（1.362～1.408）×10-6的三重峰为甲酸乙酯上的乙基的三个氢的化学位移，由于其相邻的碳原子上有两个氢原子，自旋偶合产生三重峰。在=（1.79 7～2.00 8）×10-6处的峰归属于哌啶环上的两个亚甲基上的四个氢。在=（2.485～2.586）×10-6的峰归属于哌啶环与羰基碳相连的碳上的氢。在=（2.967～3.058）×10-6与的=（3.803～3.486）×10-6两个三重峰归属于哌啶环上与N原子相连的两个亚甲基上的氢。在=3.700×10-6的单重峰归属于甲氧基上的三个氢。在= （4.318～4.390）×10-6的四重峰归属于甲酸乙酯上的亚甲基上的两个氢。在=（6.711～6.753）×10-6、=（7.954～7.980）×10-6以及=（8.253～8.269）×10-6的峰归属于吡啶环上的三个氢。根据以上分析可以得知，质子H的位移均處于理论位移的范围之内， 峰的裂分也基本符合相应的理论值，H原子的数目与目标产物相一致。再结合红外谱图可以得出实验所合成出的产物就是目标产物2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯。

4  结 论

（1）以2-氯烟酸和SOCl2为起始原料，经过酰氯化反应得到2-氯烟酰氯，配料比1∶22.3，反应温度80 ℃，再和乙醇反应得到中间体2-氯烟酸乙酯，收率达到90%以上，通过柱层析对合成产物进行纯化，经过表征，结构正确。

（2）2-氯烟酸乙酯与4-哌啶甲酸甲酯反应，配料比为1∶1.2，反应温度110 ℃，合成2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯，产物收率达到73.03%。利用重结晶实验对最终产物进行提纯，经过1H-NMR与FTIR对其进行表征分析，结构正确。

（3）从整个实验指中可以看出，这种合成方法在实际应用和技术上都有很大的可行性，原材料简单易得，副产物少，反应条件温和，操作方法简便，具有良好的发展前景。

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