痛风性关节炎患者免疫指标的变化及中医药干预的数据挖掘研究

2019-12-02贺明玉刘健韩馨悦张国磊

风湿病与关节炎 2019年10期

贺明玉　刘健　韩馨悦　张国磊

【摘要】目的：研究痛風性关节炎患者免疫指标[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3（C3）、补体C4（C4）]的变化，及其与白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等炎症指标，尿酸（UA）、D-二聚体（DD）等指标的相关性，并探讨运用中医药疗法干预痛风性关节炎的用药规律。方法：收集安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科2012年5月至2018年12月痛风性关节炎住院患者的病历资料，采用SPSS 22.0统计软件对实验室指标、实验室指标相关性分析等进行数据挖掘。采用SPSS Clementine 17.0软件Aprior模块分析痛风性关节炎患者免疫指标（IgA、IgG、C3、C4）与中药的关联程度。结果：①实验室指标显示，中医药干预后，IgA、IgM、IgG、C3、C4、UA、DD指标均有所降低，IgM有所上升。②相关性分析结果显示，IgA、C3、C4与UA呈正相关，C3、C4与ESR呈正相关，IgA、C3与WBC呈正相关，C3与CRP呈负相关，与其他指标无相关性（P > 0.05）。③中药使用频次分析，使用频次最高的前4类药物为健脾化湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药。④关联结果分析显示，与免疫指标下降关联较高的中药组合为陈皮-泽泻、蒲公英-泽泻、泽兰-蒲公英，其提升度均 > 1。结论：痛风性关节炎患者免疫指标的变化，主要表现为C3、C4上升，与UA、炎症指标具有一定相关性。中医药干预疗法主以清热解毒、健脾利湿。可有效降低机体免疫指标水平，减少UA生成，促进UA排泄，缓解患者临床症状。

【关键词】痛风性关节炎;中医药;免疫指标;关联规则;数据挖掘

Changes of Immune Indicators in Patients with Acute Gouty Arthritis and Data Mining of Chinese Medicine Intervention

HE Ming-yu，LIU Jian，HAN Xin-yue，ZHANG Guo-lei

【ABSTRACT】Objective：To study the changes of immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3 and C4）in patients with gouty arthritis，and their correlation with Laboratory indexes such as WBC，CRP，ESR，and uric acid（UA），D-dimer（DD）inflammation，and to explore the medication of Chinese medicine for gouty arthritis.Methods：Data of gouty arthritis of inpatients（from May 2012 to December 2018）in the Department of Rheumatology，First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were collected.Data mining was carried out using statistical software SPSS 22.0 to analyze the correlation of laboratory indicators and the index correlation analysis of laboratory indicators.Aprior module in the software SPSS Clementine 17.0 was used to analyze the correlation between immune indexes（IgA，IgM，IgG，C3，C4）and Chinese medicine.Results：①Laboratory indicators showed that after Chinese

medicine intervention，IgA，IgG，C3，C4，UA and DD indicators were all reduced，and IgM was increased.②The

results of correlation analysis showed that IgA，C3，C4 were positively correlated with UA;C3，C4 were positively correlated with ESR;IgA，C3 were positively correlated with WBC;C3 was negatively correlated with CRP and was not correlated with other indicators（P > 0.05）.③Frequency analysis of Chinese medicine showed that the top 4 types of medicinals used most frequently are spleen-strengthening and dampness-removing medicinals，heat-clearing and detoxifying medicinals，blood-activating and stasis-removing medicinals and rheumatism-removing medicinals.④The results of correlation analysis showed that the combination of Chinese medicine with higher correlation with the decrease of immune index were Chenpi-Zexie，Pugongying-Zexie，Zelan-Pugongying and their promotion degree was above one.Conclusion：The changes of immune indexes in patients with gouty arthritis are mainly manifested in the elevation of C3 and C4，which are correlated with UA and inflammation.Chinese medicine intervention therapy mainly includes clearing away heat and detoxification，invigorating spleen and eliminating dampness.It can effectively reduce the level of immune indicators，reduce the generation of UA，promote UA excretion，and alleviate the clinical symptoms of patients.

【Keywords】 gouty arthritis;traditional Chinese medicine;immune indicators;association rules;data mining

痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱或尿酸（UA）排泄减少所引起的一种代谢性疾病，其临床特点主要为高尿酸血症。高尿酸血症在体内反复应激、炎症机制，当血UA浓度过高时，UA即以钠盐的形式沉积在关节、软组织和肾脏中，引起组织的异物炎性反应[1]。痛风性关节炎发病机制比较复杂，炎性细胞因子及相关信号通路、补体系统、免疫球蛋白、中性粒细胞凋亡等扮演重要角色[2]。本文整理安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科痛风性关节炎住院患者的病历资料，通过关联规则和统计学方法，探讨所用中药对痛风性关节炎患者免疫指标的影响，以期为探索痛风性关节炎新的治疗思路提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2012年5月至2018年12月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科就诊的887例痛风性关节炎住院患者的病历资料。包括下列指标：①免疫指标，包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3（C3）、补体C4（C4）;②炎症指标，包括白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）;③其他，包括UA、D-二聚体（DD）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准按照1977年美国风湿病学会（ACR）制定的痛风性关节炎诊断标准[3]。

1.2.2 中医诊断标准参照《中医内科学》、国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》中的诊断标准[4]。

1.3 納入标准 ①符合上述西医和中医诊断标准;②治疗前后均有免疫指标检测。

1.4 排除标准 ①合并心、肺、肾等系统严重功能不全和其他重大疾病者;②由其他疾病引起的继发性痛风者;③研究者判断不宜纳入者。

2 方法

2.1 数据挖掘

2.1.1 数据预处理求治疗前后C3、C4、IgA、IgM、IgG、UA、DD的差值，下降定义为1，不变或上升定义为0（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为1，不利于疾病发展取值为0）。治疗使用频率最高的前20味中药“有”定义为1，“无”定义为0。包括补充缺失数据，剔除错误数据。

2.1.2 数据挖掘处理 ①描述性分析：将资料按以上数据处理规定输入Excel 表中，建立数据库。②关联规则分析：采用SPSS 22.0、SPSS Clementine 17.0软件及Aprior模块分析中药与实验室指标变化的关系。关联规则置信度设为70%，支持度设为20%。

2.2 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例（百分比）表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 痛风性关节炎患者免疫指标值分析 887例痛风性关节炎患者免疫指标值分析见表1。

3.2 痛风性关节炎患者治疗前后免疫及相关指标比较 C3、C4、IgA、IgG、UA、DD均有所下降，IgM有所上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3.3 痛风性关节炎患者免疫指标与其他指标的相关性分析相关性分析结果显示，IgA、C3、C4与UA呈正相关，C3、C4与ESR呈正相关，IgA、C3与WBC呈正相关，C3与CRP呈负相关。见表3。

3.4 中药使用情况分析在涉及的4046张处方中，使用频率最高的中药主要为健脾利湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药。见表4。

3.5 中药与免疫炎症指标的关联分析设定前项为中药，后项分别为IgA、IgM、IgG、C3、C4下降，最小置信度为70%，最小支持度为20%。经Aprior模块分析，提取与各项指标支持度、置信度较高的中药进行分析，见表5。

4 讨论

痛风性关节炎的急性发作受多种免疫因素影响，高尿酸血症被认为是主要诱因，持续的高尿酸血症增加关节局部尿酸钠（MSU）晶体形成的风险，而MSU的形成与沉积是痛风性关节炎发作的关键环节。血液中嘌呤代谢终产物UA沉积于关节、结缔组织、肾脏，刺激关节滑膜，发生滑膜血管扩张、通透性升高和白细胞渗出等病理反应，出现关节红肿热痛等急性炎症反应[5]。同时，MSU结晶是痛风性关节炎炎性介质产生的始动因素，通过激活免疫桥梁产生一系列炎症因子，从而导致痛风性关节炎及痛风石形成[6]。近年来研究发现，炎性细胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α）及相关信号通路、补体系统、免疫球蛋白等已成为痛风性关节炎发病机制关键因子[5]。研究发现，痛风性关节炎患者MSU晶体表面包被着补体成分。CHERIAN等[7]通过分析，在痛风性晶体表面发现了C3的存在，证实MSU能够激活补体活化的经典途径。此外，免疫球蛋白在MSU结晶的形成以及诱导的炎症反应中至关重要。有研究显示，MSU晶体能与免疫球蛋白结合，其中IgG是结合MSU结晶表面最主要的抗体类型[8-10]。

朱丹溪认为，痛风是一种人体骨与关节疼痛的疾病，正式确立了“痛风”这一病名。西医学所说的“痛风”并不等同于古之“痛风”，按其临床表现，应当属中医学“痹证”范畴。痛风属于代谢性疾病，而脾主运化，为后天之本，与机体的消化吸收、免疫、水盐代谢、肠道微生态等功能有着密切的关系。有关学者和笔者的既往研究都认为，痛风的发生、发展与脾虚有着密切的关系[11-13]。本院风湿科以刘健为学科带头人，认为痛风性关节炎的中医学病机主要为“脾气虚弱”，并与“湿、热、痰、瘀”等因素密切相关，临床上呈现着“脾虚湿盛、痰瘀互结、虚实夹杂”的特点。使用频率最高的健脾利湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药的应用体现了治疗痛风性关节炎主以健脾利湿之法，同时辅以清热解毒、化痰散瘀和祛风除湿之法。健运脾胃以扶助后天之本，清热利湿、活血化瘀、化痰散结等祛除有形之实邪，达到扶正祛邪之目的。通过中医辨证论治，可从整体上调节机体的系统，恢复“阴平阳秘”的状态。笔者团队既往研究发现，本院风湿免疫科采用中医药疗法干预痛风性关节炎，可有效减轻痛风性关节炎患者炎症反应，调节机体免疫水平，提高机体抗氧化水平[8]。

在关联分析中，笔者发现免疫指标的下降与陈皮、泽泻等健脾利湿药，蒲公英等清热解毒药关联度最高。薏苡仁为使用频率最高的药物，有利水渗湿，健脾止泻，除痹，排脓之功。《本草纲目》中明确记载其：“筋骨之病，以治阳明为本，故拘挛紧急、风痹者用之。”有研究发现，薏苡仁可升高外周血细胞毒性淋巴细胞的数量，提高机体的免疫力，并有解热镇痛等作用[14]。配以利湿药陈皮、泽泻，利水燥湿健脾之功效更甚。缪希雍《本草经疏》曰：“泽泻，主风寒湿痹……消水，养五脏，皆以利水燥湿则脾得所养，脾得所养则五脏皆得所养。益气力肥健者，皆水利则湿去，湿去则脾强之功效也。”现代药理学研究发现，泽泻的多种活性成分具有免疫调节的作用[15]。祛风湿药以威灵仙为代表，威灵仙辛散温通，性善走窜，《药品化义》言其：“善走而不守，宣通十二经。”为治风湿痹痛之要药。林凤平等[16]通过大鼠对照实验发现，威灵仙可明显减少尿酸性肾病大鼠肾组织内尿酸盐结晶，并减少炎性细胞浸润。清热解毒药中，黄柏苦寒沉降，清热燥湿，偏走下焦。李东垣言黄檗：“乃治痿要药，凡去下焦湿热作肿及痛。”潘志等[17]研究发现，黄柏中的有效提取物可以显著降低高尿酸血症小鼠UA水平。蒲公英属植物有悠久的药用历史，常用于治疗关节炎、风湿、湿疹和其他皮肤疾病等。研究证明，蒲公英具有抗炎、抗氧化、促进免疫等药理作用，临床可用于多种炎症反应[18]。因此，可有效缓解痛风性关节炎发作期红肿热痛的症状。此外，蒲公英尚具有抗氧化作用。笔者既往的研究发现，痛风性关节炎患者的炎症反应与氧化应激密切相关，UA本身及其下游自由基可能作为生物活性炎症因子，通过活化NADPH氧化酶依赖性途径产生细胞内氧化物，进而活化细胞内氧化-还原依赖性信号转导通路导致氧化应激[19]。在炎症反应中产生的氧自由基，使体内过氧化反应得到增强，加重机体的氧化应激反应，而蒲公英具有抗氧化作用，可改善患者氧化应激状态[20]。以上诸药合用，可直接或间接降低UA、氧化应激的水平，减少MSU的生成，促进MSU的排泄，恢复机体的氧化和抗氧化平衡，调节免疫指标，缓解临床症状，使机体恢复平衡状态。

综上，本研究发现，C3、C4、IgM、IgA、IgG参与到痛风性关节炎的发生、发展过程中，因此免疫指标可作为评价痛风性关节炎疾病活动度的重要指标之一，可为痛风性关节炎的危险评估、临床诊断提供有效指标依据。以健脾利湿为大法，同时兼以清热解毒、活血化瘀、祛风除湿干预痛风性关节炎，直接或间接降低C3、C4、IgM、IgA、IgG、UA水平。但是，本研究尚存在不足之处，其如何作用于免疫炎症的机制有待于进一步研究。

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