前交叉韧带重建术后再损伤危险因素的meta分析

刘凯华 张文辉 苏守文 张俊斌

( 1 中山大学附属第三医院岭南医院骨科 ， 广东 广州 510530 ； 2 中山大学附属第三医院关节外科创伤骨科 )

前交叉韧带(Anterior Cruciate Ligament，ACL)损伤是最常见的膝关节韧带损伤之一[1]。对于参加篮球、足球、滑雪等运动的年轻运动员来说，ACL损伤是发病率最高的运动损伤[2-3]。当出现ACL损伤时，需要行前交叉韧带重建(Anterior Cruciate Ligement Reconstruction，ACLR)，以期减少其患肢膝关节的松弛及关节不稳的发作，并减少例如半月板撕裂等继发损伤的发作[1]。ACL再损伤是指患者在ACLR术后，出现移植物失效或对侧ACL损伤。目前报导的ACLR术后移植物失效的发病率在3%-25%[4]。由于ACLR术后移植物失效和对侧ACL损伤相较原发的ACL损伤发病率低很多，目前对其有所涉及的文献较为有限。本文根据目前现有文献数据，探讨年龄、运动、性别因素对ACLR术后移植物失效和对侧ACL损伤的影响，综述如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索：在PubMed、EBSCO、中国生物医学文献检索库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)网站进行搜索，均截止至2018年12月。英文检索词为ACL reconstruction return to sport、ACL reconstruction outcomes、revision ACL risk factors、contralateral ACL risk factors、ACL reinjury risk factors、ACL secondary injury risk factors，将每个检索词都用ACL、Anterior Cruciate ligament分别检索。初检时共得出7112篇相关文献。首先对文献标题、摘要阅读，选取在标题或摘要讨论ACLR术后移植物失效或对侧ACL损伤的危险因素的文献，排除非英语的文献，排除没有对ACLR术后移植物失效或对侧ACL损伤在各年龄、运动水平、性别发病率进行讨论的文献。有7038篇文献被排除，剩下73篇文献。再进行全文阅读，54篇文献因未对年龄或运动水平的危险因素分类讨论而被排除，保留余下的19篇文献。仔细阅读文献，避免同一病例因被不同文献收入而被重复纳入研究。如果同一病例被不同文献纳入，则采用更大样本量的研究的数据，因此第一作者为Paterno的不同时期的2篇文献中，目前最近发表的2014年的文献[5]被纳入研究，2012年的研究[6]被排除。同理，Bourke等[7]在2012年的文献被纳入研究，其同年研究[8]和Salmon等[9]的研究被排除。有3篇研究[3,10-11]的数据来自瑞典全国前交叉韧带数据中心(Swedish National Anterior Cruciate Ligament Register)，Fältström等的研究[11]由于样本量最大被纳入研究，参与目标总人群的患侧移植物再损伤发病率、对侧ACL损伤发病率、总的ACL再损伤发病率。在年轻患者亚组中，Fältström等的研究[11]参与研究对侧ACL损伤发病率和总的ACL再损伤发病率，Andernord等的研究[3]因只参与评价患侧移植物再损伤发病率而被排除。只有1篇文献[12]的数据来自于多中心骨科临床疗效网络数据库(Multicenter Orthopaedic Outcomes Network，MOON)。文献检索及纳入、排除过程见图1。

图1 文献纳入流程

1.2 纳入研究的质量评价：应用物理治疗证据数据库(Physiotherapy Evidence Database，PEDro)评分量表和改良Downs and Black清单文献质量评估工具对纳入文献的方法学质量进行评价。对所纳入文献质量的评估结果见表1。所纳入文献的PEDro平均分为2.8分(最低2分，最高4分)，改良Downs and Black清单评分平均为8.8分(最低7分，最高10分)。由于纳入文献的非随机性使得其PEDro评分较低。在改良Downs and Black清单评分中，绝大部分文献说明该研究是否有足够的效能发现临床上的重要差异。

表1 纳入文献的PEDro评分和证据等级评分

1.3 纳入文献的证据方法等级：根据牛津循证医学中心的证据等级标准对文献的研究设计评估文献研究的证据等级，评价结果见表1。

1.4 抽取数据：从每篇文献中提取基本变量：患侧移植物再损伤发病率、对侧ACL损伤发病率、总的ACL再损伤发病率。如果文献中对不同年龄、恢复运动情况和性别的三中发病率做出报导，则分别提取各亚组的数据。应用RevMan软件对不同条件下损伤发病率做meta分析。根据纳入总体和不同亚组的患侧移植物再损伤发病率、对侧ACL损伤发病率、总的ACL再损伤发病率绘制森林图，亚组包括：年轻患者、恢复运动、年轻患者恢复运动、男性女性、恢复运动的男性女性。

1.5 统计学分析：采用RevMan5.3软件进行Meta分析，单个率(ACLR术后ACL再损伤的发病率、年龄<20-25岁的患者ACL再损伤的发病率、术后恢复运动的患者其ACL再损伤的发病率、年龄<20-25岁的患者术后恢复运动时ACL再损伤的发病率、年轻女性术后恢复运动时ACL再损伤的发病率)的Meta分析应用RevMan5.3中的倒方差法项(Generic Inverse Variance)进行，二分类变量(年龄、恢复运动、性别)的分析采用比值比(Odds risk，OR)进行，二者以95% 可信区间(confidence interval，CI)表示。如果研究中出现2组事件发生均为0的情况，用RR无法进行合并统计，采用风险差异(RD，Risk Difference)及95%CI表示。

1.5.1 异质性分析:我们采用卡方检验来评估纳入文献之间的异质性，卡方检验结果示P≥0.10时，表示纳入文献之间没有统计学异质性；当P<0.10时，表示纳入研究之间存在统计学异质性。同时我们利用I2对统计学异质性进行定量评价，卡方检验结果示I2≥50%时，表明纳入研究之间存在高度异质性，当卡方检验结果示I2<50%时，表明纳入研究之间的异质性较低。若各纳入研究无统计学异质性(P≥0.10，I2<50%)，则采用固定效应模型进行分析；若纳入研究之间存在统计学异质性(P<0.10或I2≥50%)，首先分析异质性来源，尽可能找出异质性所在，进行亚组分析，若纳入研究间统计学异质性无法消除而无临床异质性时可采用随机效应模型进行分析，若同时存在临床异质性则采用描述性分析统计数据。

1.5.2 敏感性分析:本文通过纳入标准的改变，排除偏倚风险大的研究等方法对纳入研究进行敏感性分析，比较前后合并指标(OR)的变化。

1.5.3 发表偏倚分析:文献的发表偏倚对meta分析结果有较大影响，造成发表偏倚最主要原因是阴性结果的文章发表困难。若固定效应模型中纳入文献超过10篇，则利用漏斗图来评估纳入研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 总样本ACL再损伤发病率的计算：在纳入文献中，有8篇文献[10-14,18-20]以患侧再次手术或对侧ACL损伤为结局，其中的3篇文献[3,10-11,18]的数据来自于瑞典全国前交叉韧带数据中心。而其余5篇文献以患侧移植物撕裂或对侧ACL损伤为结局。有4篇文献[5-6,14-15,20]的随访对象只包含年轻患者。纳入文献的总样本ACLR术后ACL再损伤发病情况，见表2。在纳入的14篇文献中，有7篇文献[11-14,18-20]患侧ACL损伤以再次手术为结局(其中2篇文献[11,18]来自瑞典全国前交叉韧带数据中心)，另外7篇文献以患侧ACL损伤以损伤为结局。在入选文献中，有4篇文献[5,14-15,20]的样本只纳入了年轻病人。

表2 纳入文献的总样本ACLR术后ACL再损伤发病情况

2.1.1 ACLR术后总的ACL再损伤发病率的计算：共纳入7篇文献用于评价ACLR术后总的ACL再损伤发病率，包括23470例患者，结果:ACLR术后总的ACL再损伤发病率为15%(95%CI：11%-20%；I2=97%)(图2)。

图2ACLR术后总的ACL再损伤发病率

2.1.2 ACLR术后患侧移植物再损伤发病率的计算：共纳入14篇文献用于评价ACLR术后患侧移植物再损伤发病率，包括37912例患者，结果:ACLR术后患侧移植物再损伤发病率为6%(95%CI：5%-7%；I2=89%)(图3)。

图3ACLR术后患侧移植物再损伤发病率

2.1.3 ACLR术后对侧ACL损伤发病率的计算：共纳入7篇文献用于评价ACLR术后对侧ACL损伤发病率，包括23470例患者，结果:ACLR术后对侧ACL损伤发病率为8%(95%CI：5%-11%；=95%)(图4)。

图4ACLR术后对侧ACL损伤发病率

2.2 年龄因素：共有11篇文献对年轻病人的ACL再损伤发病情况进行了描述，年轻患者ACLR术后ACL再损伤发病情况，见表 3。不同文献对年龄的分组不同，年龄上限最高为25岁。

表3 年轻患者ACLR术后ACL再损伤发病情况

2.2.1 年龄因素对ACLR术后ACL再损伤的影响：共纳入4篇文献评价年龄因素对ACLR术后ACL再损伤的影响，包括23473例患者，年轻组患者2142例，对照组患者21331例，异质性检验(I2=82%，P=0.0009)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:年轻组与对照组在ACLR术后患侧移植物再损伤发病率上有统计学差异(OR=2.86，95%CI：1.85-4.41，P<0.05)(图5)。结果说明，年轻因素是ACLR术后ACL再损伤发病的危险因素。

图5年轻组与对照组ACLR术后ACL再损伤发病率的meta分析

2.2.2 年龄因素对ACLR术后患侧移植物再损伤的影响：共纳入8篇文献评价年龄因素对ACLR术后患侧移植物再损伤的影响，包括36946例患者，年轻组患者5187例，对照组患者31759例，异质性检验(I2=80%，P<0.0001)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:年轻组与对照组在ACLR术后患侧移植物再损伤的发病率上有统计学差异(OR=3.02，95%CI：2.03-4.49，P<0.05)(图6)。结果说明，年轻因素是ACLR术后患侧移植物再损伤发病的危险因素。

图6年轻组与对照组ACLR术后患侧移植物再损伤发病率的meta分析

2.2.3 年龄因素对ACLR术后对侧ACL损伤的影响：共纳入4篇文献评价年龄因素对ACLR术后对侧ACL损伤的影响，包括23473例患者，年轻组患者2142例，对照组患者21331例，异质性检验(I2=0%，P=0.62)无统计学意义，不存在异质性，采用固定效应模型分析，结果:年轻组与对照组在ACLR术后对侧ACL损伤发病率上有统计学差异(OR=2.64，95%CI：2.18-3.18，P<0.05)(图7)。结果说明，年轻因素是ACLR术后对侧ACL损伤发病的危险因素。

图7年轻组与对照组ACLR术后对侧ACL损伤发病率的meta分析

2.2.4 年轻患者ACLR术后ACL再损伤发病率：共纳入6篇文献用于评价年轻患者ACLR术后总的ACL再损伤发病率，包括2140例患者结果:年轻患者ACLR术后总的ACL再损伤发病率为20%(95%CI：14%-25%；I2=86%)(图8)。

图8年轻患者ACLR术后ACL再损伤发病率

在Paterno等和Bourke等的研究中，对侧ACL损伤的发病率要比患侧ACL患侧移植物再损伤的发病率相对要高，而在其余文献中二者发病率相近。

2.2.5 年轻患者ACLR术后患侧移植物再损伤发病率：共纳入11篇文献用于评价年轻患者ACLR术后患侧移植物再损伤发病率，包括9098例患者，结果:年轻患者ACLR术后患侧移植物再损伤发病率为9%(95%CI：8%-11%；I2=67%)(图9)。

图9年轻患者ACLR术后患侧移植物再损伤发病率

2.2.6 年轻患者ACLR术后对侧ACL损伤发病率：共纳入6篇文献用于评价年轻患者ACLR术后对侧ACL损伤发病率，包括2140例患者结果:年轻患者ACLR术后对侧ACL损伤发病率为10%(95%CI：6%-14%；I2=87%)(图10)。

图10年轻患者ACLR术后对侧移植物再损伤发病率

2.3 术后恢复运动因素：共有7篇文献对ACLR术后恢复运动患者的ACL再损伤发病情况进行了描述，ACLR术后恢复运动患者ACL再损伤发病情况，见表4。

表4 患者恢复运动后ACL再损伤发病情况

2.3.1 术后恢复运动对ACLR术后ACL再损伤的影响:共纳入4篇文献评价包括18283例患者，年轻组患者1668例，对照组患者16615例，异质性检验(I2=89%，P=0.0001)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:恢复运动组与对照组在ACLR术后患侧移植物再损伤发病率上有统计学差异(OR=4.89，95%CI：1.45-16.47，P<0.05)(图11)。结果说明，术后恢复运动是ACLR术后患侧移植物再损伤发病的危险因素。

图11术后恢复运动组与对照组ACLR术后ACL再损伤发病率的meta分析

2.3.2 术后恢复运动对ACLR术后患侧移植物再损伤的影响:共纳入4篇文献评价术后恢复运动对ACLR术后患侧移植物再损伤的影响，包括19000例患者，恢复运动组患者2186例，对照组患者16814例，异质性检验(I2=62%，P=0.05)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:恢复运动组与对照组在ACLR术后患侧移植物再损伤发病率上有统计学差异(OR=1.87，95%CI：1.08-3.24，P<0.05)(图12)。

图12术后恢复运动组与对照组ACLR术后患侧移植物再损伤发病率的meta分析

2.3.3 术后恢复运动对ACLR术后对侧ACL损伤的影响:共纳入4篇文献评价术后恢复运动对ACLR术后对侧ACL损伤的影响，包括18283例患者，年轻组患者1668例，对照组患者16615例，异质性检验(I2=80%，P=0.006)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:恢复运动组与对照组在ACLR术后对侧ACL损伤发病率上有统计学差异(OR=3.78，95%CI：1.15-12.41，P<0.05)(图13)。

图13术后恢复运动组与对照组ACLR术后对侧ACL损伤发病率的meta分析

2.3.4 ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率:共纳入6篇文献用于评价ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率，包括2341例患者，结果: ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率为20%(95%CI：14%-27%；I2=92%)(图14)。

图14ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率

2.3.5 术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率:共纳入7篇文献用于评价ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率，包括2639例患者，结果:ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率为9%(95%CI：6%-12%；I2=80%)(图15)。

图15ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率

2.3.6 术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率:共纳入6篇文献用于评价ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率，包括2341例患者，结果:ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率为11%(95%CI：7%-14%；I2=86%)(图16)。

图16ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率

2.3.7 年轻患者ACLR术后恢复运动ACL再损伤发病率：共纳入4篇文献用于评价年轻患者ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率、患侧移植物再损伤发病率、对侧ACL损伤发病率，包括913例患者，ACL再损伤发病情况，见表5。结果:年轻患者ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率为22%(95%CI：16%-28%；I2=76%)(图17)、年轻患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率为9%(95%CI：7%-11%；I2=2%)(图18)、年轻患者ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率为11%(95%CI：7%-15%；I2=70%)(图19)。

表5 年轻患者恢复运动后ACL再损伤发病情况

图17年轻患者ACLR术后恢复运动后ACL损伤发病率

图18 年轻患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率

图19 年轻患者ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率

2.4 性别因素：共有8篇文献分性别对ACLR术后患者再损伤的发病情况做出了描述，其中的3篇[5,10,17]文献样本均为年轻运动员。

2.4.1 性别因素对ACLR术后总的ACL再损伤发病率影响

2.4.1.1 性别因素对ACLR术后总的ACL再损伤发病率的影响：共纳入3篇文献用于评价男女性别因素对ACLR术后总的ACL再损伤发病率影响的差异，异质性检验(I2=74%，P=0.009)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:女性相较于男性的总的ACL再损伤的发病率差异无统计学意义(OR=1.12，95%CI：0.74-1.68，P>0.05)(图20)，差异无统计学意义。结果说明，男性女性在ACLR术后ACL再损伤发病中无明显差别。

图20女性与男性ACLR术后ACL再损伤发病率的meta分析

2.4.1.2 性别因素对ACLR术后患侧移植物再损伤发病率的影响：共纳入6篇文献用于评价男女性别因素对ACLR术后患侧移植物再损伤发病率影响的差异，包括24468例患者，女性10651例，男性12817例，异质性检验(I2=0%，P=0.72)无统计学意义，无统计学差异，采用固定效应模型分析，结果: 女性相较于男性ACLR术后的患侧移植物再损伤的发病率差异无统计学意义(OR=0.97，95%CI：0.85-1.12，P>0.05)(图21)。男性和女性在ACLR术后患侧移植物再损伤发病率无明显差异。

图21女性与男性ACLR术后患侧移植物再损伤发病率的meta分析

2.4.1.3 性别因素对ACLR术后对侧ACL损伤发病率的影响：共纳入4篇文献用于评价男女性别因素对ACLR术后对侧ACL损伤发病率影响的差异，包括23914例患者，女性10467例，男性12447例，异质性检验(I2=76%，P=0.006)提示存在异质性，采用随机效应模型分析，结果:女性相较于男性的对侧ACL损伤的发病率差异无统计学意义(OR=1.27，95%CI：0.73-2.19，P>0.05)(图22)，差异无统计学意义。

图22女性与男性ACLR术后对侧ACL损伤发病率的meta分析

2.4.2 性别因素对恢复运动后ACL再损伤发病率的影响：共纳入2篇文献用于评价男女性别因素对ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率影响的差异，包括288例患者，其中女性177例，男性111例，异质性检验(I2=0%，P=0.61)无统计学意义，提示不存在异质性，采用固定效应模型分析，结果:女性相较于男性恢复运动后的总的ACL再损伤发病率的差异有统计学意义(OR=2.32，95%CI：1.18-4.58，P=0.61)(图23)。结果说明，总体上恢复运动后女性相较于男性更容易出现ACLR术后ACL再损伤。

图23女性与男性ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率meta分析

2.4.3 女性患者ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率

2.4.3.1 女性患者ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率：共纳入2篇文献用于评价女性患者ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率，包括177例患者，结果:女性患者ACLR术后恢复运动后总的ACL再损伤发病率为26%(95%CI：16%-26%；I2=50%)(图24)。

图24女性患者ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率

2.4.3.2 女性患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率：共纳入3篇文献用于评价女性患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率，包括241例患者，结果:女性患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率为9%(95%CI：7%-11%；I2=0%)(图25)。

图25女性患者ACLR术后恢复运动后患侧移植物再损伤发病率

2.4.3.3 ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率：共纳入2篇文献用于评价女性患者ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率，包括177例患者，结果:女性患者ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率为16%(95%CI：3%-29%；=82%)(图26)。

图26女性患者ACLR术后恢复运动后对侧ACL损伤发病率

3 结论：年龄<25岁和术后恢复运动是前交叉韧带重建术后前交叉韧带再损伤的危险因素。在术后恢复运动的过程中女性是前交叉韧带再损伤的危险因素，但对于全部人群女性不是再损伤的危险因素。总体上，ACLR术后ACL再损伤的发病率为15%，年龄<20-25岁的患者ACL再损伤的发病率为20%，对于术后恢复运动的患者其ACL再损伤的发病率也为20%，当年龄<20-25岁的患者术后恢复运动时ACL再损伤的发病率为22%，而当年轻女性术后恢复运动时ACL再损伤的发病率为26%。每当4个年轻运动员在ACLR术后恢复运动时，可能就有1个运动员发生ACL再损伤，特别是在恢复运动的早期，而女性运动员受伤的可能性要更大。因此，还需要对康复训练和指导重新运动的治疗指南作进一步的修改和完善。

4 讨论：有研究表明[23]，年龄因素明显与患侧ACL2次手术和对侧ACL损伤有关，并且随着年龄的增长，患侧ACL二次手术的风险每年降低8%，对侧ACL损伤的风险每年降低4%。根据目前的现有理论，由于青少年生长发育期的骨骼快速生长，韧带长度相对较长[4]，因而青少年的关节松弛度相对要高。而多篇文献[3,10,15,21-22]中都有提出，年轻病人有活跃好动的特点，在ACLR术后更倾向于积极恢复运动及训练，因此其面临的ACL再次损伤的风险大大增加。

现在，随着女性参加体育运动越来越普遍，女性ACL损伤的发病率开始增加。由于女性生理特点与男性不同，其运动过程中膝关节旋转、屈伸角度、神经肌肉协调性等的差异导致ACL损伤发生率升高[24-34]。因而，如何制定更符合女性生理特点的训练方案对减少女性ACL损伤十分有意义。早期过度康复训练可增加移植物与骨隧道间的微动，使腱骨界面反复发生微损伤，炎症反应持续存在，导致愈合延迟，增加再次发生膝关节松弛的风险[35-37]。目前被广泛接受认可的是美国骨科医师协会(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)于2009年提出的ACL治疗指南[38]。但是AAOS的指南中并没有明确给出恢复运动的明确的时间点或者恢复运动前的康复运动训练目标。

本文的研究有这许多的局限性。一方面，无法保证所有的患侧ACL再损伤和对侧ACL损伤都被随访记录，这导致对再损伤发病率的分析存在偏倚。另一方面，不能对ACL再损伤时的年龄、性别、随访时间、移植物类型、运动水平制定排除纳入标准，加之不同文献以手术或损伤对患侧ACL损伤的结局认定步步通，也使得出的ACL再损伤的发病率不够准确。不同文献中移植物的类型、大小不尽相同，手术技术也存在较大差异。有很多文献采用的是单一手术者的临床数据，而还有另一部分文献采用的是报告簿中的多中心数据。有文献[12-13]表明，移植物的种类和大小对ACL再损伤的发生也有着影响，但这些都不在本文所讨论的范畴。还有近期Wasserstein等的一项系统回顾显示，在年龄<25岁的患者中，异体移植物比自体移植物在术后参加运动时更容易损伤。本文对年轻患者ACLR术后恢复运动后ACL再损伤发病率的分析中，纳入的4篇文献自体移植物的使用率分别达到92.3%(Paterno等[5])、96.1%(Ahlden等[10])、100%(Shelbourne等[21])、100%(Webster等[22])，因此我们对发病率的估计是基于最佳手术方式得出的可靠结果。