首诊胸痛患者血清载脂蛋白B与冠状动脉病变的相关性分析

罗群华,黎明江,王鑫,杨政,熊家瑞

脂质代谢异常是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)最重要的危险因素[1]，目前最被肯定的是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的致动脉粥样硬化作用。但是近期研究证明，载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)在导致AS和冠心病的分子参与机制中起到了明确的关键作用[2]。研究者们提出，ApoB反映了致动脉粥样硬化颗粒的总质量，如超低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及其他增量，并与AS所致的缺血性心脏病有关[3]，ApoB或可以取代LDL-C成为致AS更加敏感的生化指标。已有实验证明血脂水平在评估急性冠状动脉综合征的风险时具有有力的证据[4]，国内外也有实验探讨了ApoB与冠状动脉病变的关系[5-6]。因此，本临床研究旨在探讨未经调脂药干扰时，对于首次胸痛入院的患者，与LDL-C比较，ApoB水平与冠状动脉病变程度的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月—2019年3月因首诊胸痛(发现胸痛时间≤3个月)在武汉大学人民医院心内科住院患者296例作为研究对象。所有入选的患者均行冠状动脉造影，根据造影结果分为：冠心病组(210例)和非冠心病组(86例)。冠心病的诊断是指冠状动脉(包括左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉或其主要分支)狭窄程度≥50%。病变血管数指直径狭窄≥50%的冠状动脉支数，并以此分为3个亚组：单支病变(82例)、双支病变(68例)和三支病变(60例)。冠心病组患者冠状动脉狭窄的严重程度采用Gensini评分表示[7]。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：胸痛时间≤3个月(稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或其他类型的心前区疼痛)，怀疑冠心病拟行冠状动脉造影的患者。排除标准：既往胸痛时间>3个月或服用过调脂药物、急性心力衰竭、恶性心律失常、严重肝肾功能损害、急性感染、近期外伤、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及ST段抬高型心肌梗死需紧急行PCI术的患者不纳入本次研究。

1.3 观察指标与方法 (1)临床资料：记录每例入选病例的性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、吸烟史及家族史；入院后，所有患者均需测量血压、身高、体质量；(2)实验室检查：次日清晨(06：00～07:00)空腹状态下，抽取静脉血检测血常规、肝肾功能、血糖、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血脂(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、dsLDL、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB)等。采用Beckman Coulte全自动生化分析仪及配套试剂盒测定TG、TC、LDL-C、HDL-C、ds-LDL、ApoA1、ApoB等血脂指标，质控及校准品由美国贝克曼库尔特公司提供。TG、TC、HDL-C、LDL-C等指标采用酶学方法检测，而ApoB、ApoA1、Lp(a)采用免疫比浊法检测。并完善心电图、心脏彩色超声、X线胸片等相关检查。

2 结 果

2.1 2组患者临床资料比较 与非冠心病组比较，冠心病组患者的平均年龄较大(P<0.05)，且男性患者明显较多(P<0.01)，其中有高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟史的患者比例均显著偏高(P<0.05)。血脂指标(TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB)均明显高于非冠心病组(P<0.01)，而TG、HDL-C、Lp(a)、ApoA1及hs-CRP在2组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 冠心病患者3个亚组血脂水平及Gensini评分比较 随着冠状动脉血管病变支数的增加，血清TC、LDL-C、ds-LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB的水平及Gensini评分也逐渐升高(P<0.01)；其中三支病变亚组患者血清TC、LDL-C、ApoB、ApoA1/ApoB水平及Gensini评分明显高于单支病变亚组和双支病变亚组(P<0.05)；双支病变亚组患者血清TC、LDL-C、ApoA1、ApoB水平及Gensini评分显著高于单支病变组(P<0.05)，见表2。

2.3 冠心病发病相关因素分析 以临床病理特征为自变量，以冠心病为因变量，校正相关危险因素后，采用二元Logistic回归分析，发现年龄、高脂血症、吸烟史、TC、LDL-C及ApoB与冠心病的发病风险呈正相关，见表3。

采用偏相关分析，校正相关危险因素后，发现ApoB与冠心病发病的相关性(r=0.275，P<0.01)大于LDL-C(r=0.236，P<0.01)，见表4。

2.4 冠状动脉病变严重程度的相关因素分析 校正相关危险因素后，采用有序Logistic回归，发现ApoB及LDL-C与冠状动脉病变严重程度呈正相关(P<0.01)。采用偏相关分析，发现ApoB与冠状动脉病变支数的相关性(r=0.315，P<0.01)大于LDL-C(r=0.224，P<0.05)。当应用Gensini评分作为患者冠状动脉病变严重程度的指标时。偏相关分析表明，校正相关因素后，血清ApoB及LDL-C与Gensini评分呈显著正相关，且ApoB与Gensini评分的相关性(r=0.778，P<0.01)大于LDL-C(r=0.681，P<0.01)，见表5、6。

表1 2组患者临床资料比较

表2 冠状动脉造影不同病变支数患者的血脂水平及Gensini评分比较

注：与单支病变亚组比较，aP<0.05； 与双支病变亚组比较，bP<0.05

表3 致冠心病相关危险因素Logistic回归分析

表4 致冠心病的相关因素偏相关分析

表5 冠状动脉病变严重程度相关因素Logistic回归分析

表6 冠心病严重程度的相关性分析

3 讨 论

目前，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)在全世界仍然是死亡和残疾的主要原因[8]。美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(ACH)于2018年11月发布的高胆固醇及相关疾病患者管理指南，强调血清胆固醇升高是发生ASCVD的主要危险因素，各种脂质及脂蛋白均可参与AS的进展[9]。越来越多证据显示，冠心病的发生不仅仅与LDL-C相关，部分VLDL-C也参与了动脉粥样硬化的进程。而且有研究表明，有ASCVD家族史的早产患者中，当脂蛋白(a)处于较高的水平时，可增加心血管疾病的风险[10-12]。而ApoB作为载脂蛋白之一，主要结合LDL-C、VLDL，可能反映了致动脉粥样硬化颗粒的总质量。

含有ApoB的脂蛋白可分为4大类：大、小极低密度脂蛋白(VLDL)，中密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)颗粒。最大的VLDL颗粒不能进入动脉内膜，但其他较小的含ApoB的脂蛋白可以进入。但是在人群平均水平上，含有ApoB的颗粒在LDL中约为75%，在IDL中约为15%，在小VLDL中约为10%，在大VLDL中小于1%。而且，许多大的乳糜微粒经降解后属于可进入内膜的粒子类型。进入内膜后，静电蛋白多糖-ApoB的相互作用导致颗粒被截留[13-15]，并最终导致泡沫细胞形成及动脉粥样硬化斑块生长。而进入动脉内膜的每个颗粒中都存在单拷贝的ApoB分子，即ApoB数量等于血浆中可以进入动脉壁的致动脉粥样硬化颗粒的数量[16-17]。国外有研究比较ApoB在致动脉粥样硬化过程中与LDL-C的互补作用，发现相当大比例的受试者(528/2 103)的ApoB水平比LDL-C浓度预测的更高，且更为肥胖，心血管风险也更加高[18-20]。由此提出了血脂成分ApoB水平应该是评估ASCVD风险的证据。

临床上，患者出现胸痛、胸闷症状后，会开始予以降脂干预；而对于因首次胸痛就诊的患者，既往无降脂治疗史，体内的血脂代谢水平未经过干扰，为研究的优选群体。本研究纳入296例首诊胸痛且既往无降脂药物使用史的患者，分析了ApoB、LDL-C与冠心病的发生及冠状动脉病变严重程度的相关性。结果显示在未服用降脂药的首诊胸痛患者中，LDL-C、ApoB均与冠心病的发生呈正相关，且ApoB的相关性更大，而且TC、ds-LDL-C水平在冠心病组与非冠心病组有显著差异。这与Frence等[21]开展的试验结果相同，血脂中的其他致AS成分也影响着冠心病的发生，对ASCVD风险的影响似乎主要取决于循环ApoB颗粒的浓度。在冠心病亚组中，随着冠状动脉病变严重程度的加重，血脂水平不断升高，且主要以TC、ds-LDL-C、LDL-C、ApoB升高为主，而其中与冠状动脉严重程度密切相关的2个血脂指标为LDL-C及ApoB，且ApoB与其相关性比LDL-C更为密切。同样在另一项临床研究中，比较了当ApoB与LDL-C含量不一致时，高ApoB低LDL-C组冠状动脉病变支数明显增多(P=0.017)，冠状动脉病变更严重(P=0.034)；而低ApoB高LDL-C组冠状动脉病变支数及严重程度差异不明显(P>0.05)[22]。因此更加说明，动脉粥样硬化和冠心病的主要致病因素为含ApoB的脂蛋白颗粒。

本研究的不足之处在于未进一步比较ApoB与LDL-C、TC、ds-LDL-C及非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)之间的关系，而国外已有研究比较在non-HDL-C与ApoB不一致情况下，两者对冠心病风险的评估，结果发现与non-HDL-C相比，ApoB预测冠心病风险的价值更高[23]。本研究应该参考并同样进行数据比较。而且TG在致动脉粥样硬化上也有贡献，本研究可能因纳入病例不足，在冠心病分组及亚组中TG并无明显差异，或许今后可以单独选取高三酰甘油血症的患者群体进行研究。

总之，ApoB可能是较LDL-C更敏感的致动脉粥样硬化指标，其与冠心病的发生及冠状动脉病变的严重程度相关度高。因此，在审查新的临床建议和分配(组合)疗法时，以及在设计和测试新的药物干预时，应考虑ApoB。

利益冲突：无

作者贡献声明

罗群华，熊家瑞：设计研究方案，实施研究过程；数据收集，分析整理；设计论文框架，撰写论文；黎明江：提出研究思路，指导研究设计；修订论文、论文审核；王鑫、杨政：进行文献调研与整理，修订论文