预存糖尿病肾病供体在肾移植中的使用现状及展望

杨诗聪，陈雁扬，姜泽樱，钟婷婷，王嘉莉，陈徐涛，陈文芳（.中山大学附属第一医院病理科，广东 广州 50080，.中山大学附属第一医院肾移植科，广东 广州 50080）

当前，等待接受肾移植的终末期肾病患者数量庞大，而可使用的肾源严重缺乏。采纳扩大标准供体（extended criteria donor，ECD）是解决肾源不足的有效方法之一。作为一种常见的慢性疾病，糖尿病在活体供肾或心脏死亡供体（donation after circulatory death，DCD）供肾中并不鲜见。近10年来，预存糖尿病的供体数量年增长率接近8倍［1］。然而，目前的供肾评估体系中，糖尿病是一项高危因素，这使得预存糖尿病DCD供肾的弃用率持续上升。在活体肾移植中，糖尿病也被认为是器官捐献的禁忌证之一，这无疑限制了一些潜在适用供肾的使用。国内自2015年确立DCD供肾为唯一合法的器官来源，在我国糖尿病特别是2型糖尿病知晓率偏低的情况下，使得DCD供体预存糖尿病肾病的风险增加。目前对于糖尿病供肾的使用，缺乏系统的研究和大宗的病例报道。合理认识并评估糖尿病供体的临床及病理情况，将有助更好的利用宝贵的肾源，使得更多患者受益。

1 糖尿病与糖尿病肾病概述

1.1 糖尿病的流行病学： 糖尿病的发病率与现代社会生活方式改变、年龄，体重指数（body mass index，BMI）等关系密切，我国糖尿病及前驱糖尿患者群分别为 9.7%及 15.5%，20 ～ 39岁，40 ～59岁及大于60岁年龄段中，糖尿病发生率依次为3.5%、11.5%及20.4%，BMI指数＞30者糖尿病患病率为18.5%，城镇居民糖尿病发生率高于农村居民［2］。

1.2 糖尿病肾病的病理分级： 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，美国流行病学显示20% ～ 40%糖尿病患者可能合并糖尿病肾病［3］。早期糖尿病肾病的临床症状隐匿，仅表现为微量蛋白尿，肾小球毛细血管基底膜轻度增厚，随着病变发展，将逐渐出现系膜基质堆积，糖尿病性小球硬化，伴有肾小管、肾间质的慢性化改变及血管壁增厚、玻璃样变等不可逆损伤。我国糖尿病肾病占终末期肾病16.8%，正成为越来越严峻的公共卫生问题［4］。

2010年，美国肾脏病理学会（Renal Pathology Society）根据肾小球的病变，将糖尿病肾病分为4级（表1）：Ⅰ级仅在电镜下发现肾小球毛细血管基底膜增厚；Ⅱ级又称弥漫性糖尿病肾小球硬化，表现为肾小球系膜区轻-重度增宽，未见Kimmelstiel-Wilson（K-W）结节形成；Ⅲ级为结节性糖尿病肾小球硬化，病理改变上至少见一个肾小球形成K-W结节；Ⅳ级为晚期糖尿病肾小球硬化，硬化球比例超过50%［5］。糖尿病肾病其他改变包括肾小球球囊部透明滴，肾小管基底膜增厚，肾小管萎缩及间质纤维化（IF/TA），以及细动脉玻璃样变等。随着疾病的进展，患者相继出现微量蛋白尿，大量蛋白尿，肾功能不全或终末期肾病等不同的临床症状。

表1 2010年RPS糖尿病肾病病理分级

1.3 糖尿病肾病的病理转归： 目前对于糖尿病肾病的病理改变是否可逆仍存在争议。在动物模型中，糖尿病肾病相关病理变化如系膜区细胞外基质堆积、系膜区溶解、基底膜增厚以及足细胞损伤等，在实验动物中通过瘦素替代、足细胞修复或胰岛细胞移植，可在较短的时间内得到控制或逆转［6-7］。临床研究显示，积极控制血糖，或者使用ACEI类药物控制血压，可降低患者糖尿病肾病发生的风险，并延缓糖尿病肾病的发展［8］。但是与动物模型不同的是，糖尿病患者肾脏病理变化的逆转需时甚长。Fioretto等［9］追踪了13例1型糖尿病患者进行单纯胰腺移植后肾脏病理改变，结果显示，胰腺移植术后5年，肾脏病变改变并不显著，术后10年，8例患者肾脏病变显著消退［10］，包括K-W结节消失，基底膜厚度下降，系膜外基质堆积减少，小管间质的慢性化改变比例减小［11］。提示肾脏存在内在性修复机制，在损伤因素去除后，可能逆转肾脏的病理改变［12］

2 供肾评分系统对于糖尿病供体的评估及作用

2.1 DCD供肾预存糖尿病的评估及管理： DCD供者预存糖尿病多见，2013年美国器官获取和移植网络（the Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）报告显示约40% DCD供体患有糖尿病，且这一比例有上升的趋势［13］。2012年，OPTN 引进了 KDPI（Kidney Donor Profile Index）评分标准，将供体身高、体重、血压情况、糖尿病史等临床因素纳入计算公式以评估供肾质量，分值介于 0 ～ 100 分，KDPI评分＞ 85% 被认为是 ECD［14］。一方面，KDPI对于术后风险的良好评估增加了“边缘供体”的使用，但是另一方面，由于“标签效应”的出现，又使得一些KDPI评分高的标准供体被弃用［15-16］。供体预存糖尿病被认为可能增加移植物失功的风险［17］，在KDPI评分中权重占比很大，造成预存糖尿病的DCD供肾大部分被评判为“边缘供体”或ECD，弃用率较高。在供肾弃用原因中，糖尿病因素占比约为1/3［17］。

2.2 活体供肾预存糖尿病的评估及管理： 在活体捐献中，需要考虑供体捐献肾脏后可能存在的肾脏以及系统性并发症的风险，因此，具有严格的临床指征。约5.6%潜在活体供者因糖尿病或存在前驱糖尿病，而不能作为肾脏捐献者［17-18］。1型糖尿病患者出现白蛋白尿或终末期肾病的风险较高，不适宜进行器官捐献。对于前驱糖尿病或2型糖尿病人群，应根据供体的整体健康状况及受体所能接受的阈值综合评估，个体化分析是否能作为捐献者，同时应告知候选者可能存在病变进展甚至终末期肾病等风险，以取得捐献者的知情同意［19］。

2017年 KDIGO（Kidney Disease： Improving Global Outcomes）对于活体供肾的临床指南中指出，活体捐献前宜对供体进行代谢相关评估，对于空腹血糖增高者，有妊娠糖尿病史或一级亲属糖尿病家族史者应进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）及糖化血红蛋白检测［19］。根据2004年阿姆斯特丹论坛制订的活体肾移植供体评估标准，若捐献者存在糖尿病史，曾出现过至少两次空腹血糖水平大于7.0 μmol/L，或OGTT 2 h血糖浓度高于11.1 μmol/L，均属于捐献禁忌证［20］。单纯的空腹血糖受损主要由于肝脏胰岛素耐受所致，而糖耐量受损则提示外周胰岛素抵抗。因此，捐献者如出现糖耐量异常，是肾脏捐献的禁忌证，而如果OGTT正常，仅空腹血糖异常，可作为捐献者［21］。口服降糖药，糖化血红蛋白低于6.5%，微量白蛋白尿低于30 mg CRE者可考虑作为活体捐献的供者［22］。

3 糖尿病供肾的临床转归

3.1 预存糖尿病供肾临床概述： 在所有供肾病例中，预存糖尿病的供体约占2%，与ECD供体的使用逐年增加相反，预存糖尿病供体的弃用比例逐渐升高。早期研究显示，预存糖尿病供体移植物3年生存时间略低于对照组（75%比72%），出现原发性无功能肾脏、移植物功能延迟恢复以及急性排斥的风险轻微升高，蛋白尿发生率增高，接受预存2型糖尿病供肾的受体出院时肌酐水平更高。然而对比起等待名单中的透析患者，尤其是对于等待时间较长的移植中心患者，接受预存糖尿病供肾的受体整体病死率下降，具有较大的生存获益［23-25］。目前多数研究认为接受预存糖尿病的供肾，受体的获益优于可能存在的风险，预存糖尿病供体不应成为禁忌证。糖尿病标准供体在肾功能正常，病理改变可逆的前提下，可以作为供体来源用于移植。

3.2 预存糖尿病标准供体与ECD供肾预后评估：研究显示，预存糖尿病的标准供体（diabetic standard criteria donor，D-SCD）移植物预后优于ECD供体。目前对于ECD对患者的积极作用是肯定的。与等待名单相比，ECD供体可提高患者10年预期寿命［26］。等待中位时间过长的受体，接受高KDPI评分也能获得比较好的生存率。对于糖尿病受体而言，接受ECD供肾，其生存好处亦优于维持透析。接受预存糖尿病标准供体的患者，整体预后优于接受非糖尿病ECD供体患者。Ahmad等［27］对66 654例接受DCD供肾的受体进行了分析，发现3.5%受体接受预存糖尿病DCD供肾，移植物预后差于非糖尿病DCD受体，然而通过倾向性评分匹配后发现，上述两组移植物预后差别甚微（HR ＝ 1.11，95% CI＝ 1.02 ～ 1.22），患者病死率两组无明显差别。研究发现，D-SCD移植物10年生存率（69.5%）较SCD低（76.3%），但是略优于非糖尿病ECD（68.2%）。比较整体生存率及带功病死率中，SCD预后最好，D-SCD次之，ND-ECD预后最差。D-SCD供体年龄低于ND-ECD供体，终末肌酐水平更低，冷缺血时间较短，机械灌注率低，年轻的糖尿病供肾受体相对于ECD供肾受体而言，肾功能延迟恢复发生率更低。糖尿病受体接受糖尿病供肾移植后，移植物整体生存率预后变差，但是带功病死率无明显差别，有较大生存获益［17］。

Cohen等［25］比较了8101例接受了糖尿病供体的受体，126560例接受非糖尿病供体的受体及302958例仍在等待名单中的终末肾病患者的临床转归，结果显示接受糖尿病供肾的受体术后更容易发生DGF，但仍获得良好的生存受益。接受低KDPI糖尿病供肾或是高KDPI非糖尿病供肾的受体病死率均低于等待名单中的透析患者。但是接受高KDPI评分的糖尿病供体，病死率并未降低。低于40岁的患者，接受糖尿病供肾，无论KDPI评分高或者低，均无生存优势，高KDPI糖尿病供肾死亡风险高于高KDPI非糖尿病供肾，移植糖尿病供肾的受体在围术期死亡风险短暂升高，但是长期死亡风险下降。

3.3 预存糖尿病供肾的移植肾存活相关因素分析： 供体预存糖尿病的移植肾存活率与多因素相关。Bendersky等［28］回顾性分析了1518例来自于糖尿病DCD供体的移植物转归，显示供体糖化血红蛋白≥ 6.5%，移植物5年生存率下降。预存糖尿病标准供体的移植物生存率及功能与供体糖尿病病程、供体及受体年龄、受体BMI指数（＞40 kg/m2） 关系密切。接受移植时受体血糖正常，BMI为20 ～ 30 kg/m2，在接受D-SCD后发生糖尿病的风险较低，糖尿病患者使用D-SCD，亦可获得较大的生存益处。因此综合权衡和评估糖尿病供肾，严格掌握适应证，合理分配给相应受体，将有助于扩大供体来源并提高终末肾病患者的整体预后［27］。

4 糖尿病供肾的远期病理改变

4.1 糖尿病供肾病理转归概述： 对于糖尿病肾病的病理转归探讨多数为动物模型、自体肾或是胰腺移植后的研究。在链脲佐菌素介导的糖尿病大鼠模型中，将病变肾脏移植至同源正常动物后，糖尿病肾病相关组织学改变消退［29］。零星报告显示早期糖尿病肾脏移植到受体后，糖肾状态可被逆转，获得性糖尿病肾病大多不会进展，部分则出现慢性化病变的进展。

4.2 预存糖尿病肾病的供肾病理随访： 关于预存糖尿病肾脏病变的供肾移植后病理随访最早可追溯至1983年。在该例报道中，供体为1型糖尿病患者。供肾获取时，供体肌酐正常，尿糖及尿蛋白阳性，零时活检显示供肾存在糖尿病肾病相关改变，包括糖尿病性肾小球硬化，系膜基质增多，毛细血管基底膜增厚。双肾分配给2例非糖尿病受体，术后7个月程序性肾活检显示，肾小球系膜基质减少，受体蛋白尿消失，随访3年，移植肾仍有功能，而肾小球硬化、系膜增多及基底膜增厚等病变得到逆转［30］。

良好的血糖监控可以减少糖尿病肾病细胞外基质的堆积，对于减少基底膜厚度有促进作用［31］。通过控制移植后受体血糖水平，糖尿病肾病的一些早期病理改变可以逆转或者改善。2015年Harada等［22］报道了3例糖尿病供肾的病理转归，3例受体在移植前后糖化血红蛋白水平均正常。供肾植入1 h后首次肾活检显示，1例供肾为RPSⅡa级，2例为RPS Ⅰ级，在1年后程序肾活检中，原先表现为RPS Ⅱa级的移植肾系膜细胞外基质沉积明显减少，其余两例电镜下基底膜厚度恢复正常。2019年，Truong等［32］报道了11例DCD供体相关糖尿病肾病的病理转归，获取时供肾活检显示11例均出现糖尿病肾病，其中8例RPS Ⅱa级，2例RPS Ⅱb级，1例RPS Ⅲ级。随访活检显示，Ⅲ级病变在76周后慢性化病变进展，伴大量蛋白尿，移植物失功。其余10例中，7例（5例Ⅱa，2例Ⅱb）无病理进展，2例从Ⅱa进展为Ⅱb，1例接近Ⅲ级。 8例患者血管硬化性改变无进展或改善，3例进展，1例患者合并多瘤病毒感染，2例合并排斥反应。随访过程中受体肌酐普遍升高，其中1例伴严重蛋白尿。目前的文献主要着重于肾小球的病理改变，对于小管间质慢性化病变以及血管病变的转归或发展，则仍未见相关文献报道。

5 展 望

对具有高危因素供肾的评估及使用取决于多种复杂的因素，包括供体、受体及移植中心本身的标准等。目前等待移植的终末肾病患者数量仍远远超过供体的数量，现存供肾评估方法以及临床对预存糖尿病供肾的认识，往往限制了糖尿病供体的使用，增加了弃用率。临床医生及病理医生应综合供体糖尿病病程、糖化血红蛋白数值、BMI、病理改变是否具有可逆性等因素，同时充分评估受体维持血透与移植预存糖尿病供肾的益处与风险，更客观地对糖尿病供肾进行取舍。国内开展DCD供肾的时间尚短，缺乏相关经验，对于预存的DN，需要具体情况具体分析，根据病变的程度和累及范围准确分级，严格掌握指征和适应证，扩大供体来源，减少不必要的肾脏弃用，将可使更多的终末肾病患者获益。