化学原料药及中间体生产技术改造项目

2019-11-28申新辉

商品与质量 2019年38期

申新辉

天津华津制药有限公司天津 3 0 0 2 4 1

药品是关系人们身心健康的特殊商品，这一理念已逐渐深入人心。化学药逐渐成为市场上流通的主要药品品种，随之存在的问题也开始显现，其中尤以原料药的质量安全问题最严重。与制剂生产线相比，化学原料药（CAPI）生产工艺复杂、过程危险、污染严重，涉及技术人员众多，对各环节的要求较高。因此，质量风险管理（Q R M）在CAPI生产过程中十分重要，应引起高度重视。Q R M是一种针对质量的风险管理模式，主要通过掌握相关知识与足够数据，推断未来可能发生的对产品质量产生影响（主要指不良方面）的一切事件，并通过风险控制手段来降低风险发生概率。

1 化学原料药的生产现状

化学原料药是医药成品中的重要成分之一，可以说其是医药成品生产的最主要原料。具体来说，医药成品是通过制药企业将原料药加入辅料，进而制成医院成品的，这就可以提供给药品消费者使用。从制药业的发展模式上分析，医药企业是从基本原料和中间体开始做起的，即生产化学原料药以及制作成药。到后来，化学原料药的生产从制药的环节中脱离出来，进而形成独立的产业。这种现象的存在是由于现代工业的精细化发展以及高效协作建设精神下的产物。从世界范围内的生产化学原料药的国家地区进行分析，其主要产地集中于中国、北美、西欧印度以及日本等。在全球范围内，对化学原料药需求量最大的是北美地区，其占世界原料药消费市场的30%左右，是进口原料药的主要地区。由于原料药的生产会造成一定程度的环境污染，这些国家通过进口进行后期加工，来实现市场经营的高端性。在此情况下，亚洲逐渐成为了世界化学原料药的生产中心。而随着我国科学技术水平的不断提高，生产化学原料药的设备技术得到了很大幅度的提高，这就使得越来越多的合资型医药企业逐渐占据着中国原料药的市场。就目前来看，我国化学原料药的生产量居世界前列，即约占世界原料药市场份额的22%。就国内市场来看，化学原料药的生产建设是我国医药工业的支柱。一些化学原料药的价格要比国际平均价低30%-40%，比如，地塞米松类以及柠檬酸类等。这就意味着我国生产的化学原料药具有的价格优势，使其在国际医药市场上占据较大的市场份额[1]。

2 原料药制备研究的基本内容

按照原料药制备工艺研究的一般过程，该部分内容对原料药制备工艺的各个方面进行了阐述，从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求，同时强调了工艺过程控制的重要性。

2.1 工艺的选择

工艺的设计、选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。就化学原料药而言，工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科，几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。因此，能否反应已经不再是主要问题，问题在于反应的选择性!有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题，有些化学家甚至把它称为永恒的课题。从这一点来讲，工艺选择的基本原则非常简单：选择性好的反应就是好反应，简单的分离纯化方法就是好方法!但是，实际的工艺选择可能是一个非常复杂的问题[2]。

2.2 起始原料和试剂的要求

化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。一般情况下，制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称，其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考，申报注册时应一并提供相关的参考文献：。如果不能提供相关研究文献，则要作为全新化合物对待，应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究，并建立必要的过程控制方法和终点检查标准，相关研究资料应与其他申报资料一并提供有些时候，溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重，尤其是原料药精制溶剂的变化，这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。由于原料药的固体形态（晶型、粒度/比表面积、溶剂化情况）与其溶解速度以及制剂的释放、溶出速度、生物利用度等直接相关，因此，溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性（如活性较强而安全窗又较窄的药物）的变化。对于难溶解性的原料药，如果制剂为固体制剂（或混悬液），这一问题通常会表现的更加突出[3]。

2.3 制备工艺的过程控制和中间体要求

在制备工艺研究的初级阶段，通常要对每一个步骤都进行认真检查，每一个中间体都进行或简或繁的表征；随着研究经验的增加和工艺数据的积累，工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。在申报注册阶段，过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。需要强调的是，仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度，同时还要对生产的过程进行适当控制。从保证药品质量、降低杂质水平的角度出发，至少需要从以下几个方面对制备工艺进行控制：第一，对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度进行适当控制。第二，建立中间体的控制方法。第三，对生产工艺过程进行验证，并严格执行经过验证的生产工艺。第四，对原料药进行充分的终点放行控制。制备工艺中，离终产物越近的反应对原料药质量的影响越大，所以应对接近终点的反应和原料药粗品的纯化过程进行详细说明。

3 原料药制备研究的基本内容

3.1 工艺的选择

工艺的设计、选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。就化学原料药而言，工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科，几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。因此，能否反应已经不再是主要问题，问题在于反应的选择性! 有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题，有些化学家甚至把它称为永恒的课题。从这一点来讲，工艺选择的基本原则非常简单：选择性好的反应就是好反应，简单的分离纯化方法就是好方法! 但是，实际的工艺选择可能是一个非常复杂的问题[4]。

3.2 起始原料和试剂的要求

化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。一般情况下，制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称，其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考，申报注册时应一并提供相关的参考文献：。如果不能提供相关研究文献，则要作为全新化合物对待，应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究，并建立必要的过程控制方法和终点检查标准，相关研究资料应与其他申报资料一并提供。有些时候，溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重，尤其是原料药精制溶剂的变化，这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。由于原料药的固体形态（晶型、粒度/ 比表面积、溶剂化情况）与其溶解速度以及制剂的释放、溶出速度、生物利用度等直接相关，因此，溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性（如活性较强而安全窗又较窄的药物）的变化。对于难溶解性的原料药，如果制剂为固体制剂（或混悬液），这一问题通常会表现的更加突出。

3.3 制备工艺的过程控制和中间体要求

在制备工艺研究的初级阶段，通常要对每一个步骤都进行认真检查，每一个中间体都进行或简或繁的表征；随着研究经验的增加和工艺数据的积累，工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。在申报注册阶段，过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。需要强调的是，仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度，同时还要对生产的过程进行适当控制。制备工艺中，离终产物越近的反应对原料药质量的影响越大，所以应对接近终点的反应和原料药粗品的纯化过程进行详细说明。一般应当包括以下内容：详细的制备过程和杂质概况分析、粗品的产率、检查粗品纯度的方法、精制方法的详细说明（例如常用的重结晶法，应包括所用的溶剂及其与粗品的比例、是否要趁热过滤、是否使用脱色剂、溶液的降温速度和终点温度、母液是否回收后重复使用等等）、精制品的收率范围、以及表明精制方法可以有效提高产品纯度的支持性研究资料（如精制前后的色谱纯度对比等）。