我国药品注册制度调整对新药研发的影响分析

苗玉梅

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

1 药品上市许可持有人制度

新推出的药品上市许可持有人制度（MAH）明确了MAH的相关条件、义务和责任，同时也确保了其权益。这是此次新的药品管理法中一个根本性、革命性的变化。自2015年11月5日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议授权国务院在北京、天津等10个省市开展了MAH试点，至2019年11月4日，已完成了为期4年的试点工作。

北京市药监局是10个试点城市之一，在试点工作中也积累了大量的经验，了解了药品上市许可持有人的制度方面的一些优势和存在的问题。陈旭首先对MAH制度和原有制度进行了对照，核心来说是MAH制度实现了上市许可和生产许可的分离，获得药品批准文件的主体也出现了变化，原有制度获得批件必须是具有生产能力的药品生产企业，改为药品上市许可持有人制度后，药品生产企业、研发机构、科研人员都可以成为持有人[1]。

在质量责任方面，原有制度各不同环节质量责任主体分散，研发者转让后不负法律责任导致使药品质量无法得到一致性保障，而MAH制度则提出更高要求，持有人对药品质量全生命周期都负有责任，可激发药品研发的动力，科研机构或参与研发工作的临床专家可真正持有该药品。成为持有人的条件是取得证书的药品企业或药品研制机构等，必须具备质量管理、风险管控能力以及责任赔偿能力。

在持有人的义务方面，主要是持有人上市放行，生产企业出厂放行，同时建立年度报告制度，每年对药品的生产销售、上市后研究、风险管理的情况，报当地药监部门。境外持有人所指定的境内企业法人对药品全生命周期负有连带责任。药品上市许可持有人政策推出后，企业获得了哪些政策上的红利，又有哪些风险、条件和义务？第一是持有人的变更。持有人享有依法进行药品研制、生产、销售及鼓励性和引导性政策的权利，能获得产品上市后的巨大收益。第二是持有人可以根据自己的需求在符合质量条件下对产品进行委托生产或委托经营。第三是“政府主导、多元参与”，形成持有人对药品全生命周期的有效管理的新的监管模式。药品上市许可持有人制度是2019年药品监督管理法中的核心制度。在欧、美、日等国的先进体系下，自然人、研发机构、生产企业都可以成为持有人，而不是像现在我国药品生产企业还要考虑如何要把自己变成持有人[2]。

今后我国在这一领域的发展将是药品生产企业一经成立就是持有人。后期还有相关配套的政策和法规来明确对持有人的要求和义务等。药品上市许可持有人管理主要分为以下几个方面：首先是品种注册。申请人申请品种注册时将在持有人数据库获得一个持有人账号。其次是变更控制。包括持有人变更（产权属性）和场地变更（技术属性）。持有人的场地管理必须符合药品注册GMP（药品生产质量管理规范）的要求和质量标准，包括对持有人的生产经营能力、产地备案、后期的上市后研究、药物警戒、药品不良反应救济、研究撤市、召回等要求和规定。第三是流通配送环节（GSP）的管理。

2 药品注册管理的基本制度和要求

此次征求意见版中明确了药品注册管理相关法规体系，对申请人也提出了一系列要求，以及上市注册制度、变更制度、再注册制度、加快上市制度、关联审评、审批制度、非处方药注册和转换制度、还有专家咨询制度、沟通交流制度、上市药品目录集制度，最后提到了支持中药传承创新的制度。

这一系列的制度当中最受关注的是药品上市注册制度。根据相关人士介绍，新的药品上市注册明确为三条路径。第一条是完整上市路径，开展药品风险研究完成临床试验后获批上市（加快上市，需走突破性治疗药物程序及附条件批准程序）。第二条是直接申请上市路径，无需或不能开展临床试验的，申请人可以提出豁免药物临床试验。第三条是非处方药（OTC）注册路径，是直接申请上市的非处方药。设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快上市通道。新药品的注册流程并未变化，从受理到审评（原辅包关联审评）到审批，但从2017年12月1日起已由原先的省级药监局受理变成由国家药品监督管理局审评中心受理，今后新产品上市注册是由国家药审中心受理并开展审评到最后审批的环节。同时，药品上市后变更也备受关注。上市后变更形成了相对成熟的框架或体系。在变更的形式来看，变更管理制度包括补充申请、省级药监局备案和年度报告制度，即变更申报形式主要是审批、备案和年度报告。一部分需要通过国家药品审评中心审批，中等程度变更由省级药监局备案，还有一部分变更比如微小程度变更通过企业年度报告管理。比如药物警戒、药物销售等情况都要在年报上体现[3]。

3 北京市药监局支持创新药物的五项重点工作

2018 年《北京市加快医药健康协同创新行动计划（2018-2020年）》发布，为配合此项行动，北京市药监局通过以下五项重点工作来推进。

第一，探索创新建立省级药监局药品注册服务模式，通过早期介入、项目制管理，建立沟通咨询机制，推动创新药物注册申报，加快创新成果转化落地。比如对重点创新产品实现了早期介入和全程服务，协助建立涵盖各部门的沟通交流机制，在产品前期直到最后环节设立专人负责协调，使创新成果尽快落地。

第二，助推企业仿制药质量和疗效一致性评价品种的研究申报工作。相关人士介绍，北京市药监局为企业的品牌产品提供申报与现场检查指导及咨询服务，协助企业开展一致性评价。鼓励北京市药品生产企业开展系统研究，同时也搭建了两大平台，一是生物样本检测平台，二是境外参比制剂采购服务平台。

第三，加强中药饮片标准体系建设。北京市药监局制定的中药饮片标准是全市中药饮片遵循的质量标准，而现在其他所有药品使用的都是国家标准。2018年正式启动了北京市新版中药饮片标准规范的工作思路。这项工作历时3-5年，将对约400个品种进行修订，最终出台。

第四，2019年11月4号，北京市完成了为期4年的药品上市许可持有人制度相关工作。目前已有上市许可持有人品种274个（以药品批准文号计）。陈旭表示，他最近也接到更密集的关于药品上市持有人的相关咨询，将继续关注国家对药品上市持有人的相关配套政策，配合国家的制度，使持有人的产地变更、持有人条件的设定方面更有利于开展变更等。

持续推进GCP、GLP机构日常监督管理工作。在完成新的机构改革以后，省级药监局主要对GCP、GLP机构进行管理，一方面是加强监管，严格按照“四个最严”标准去开展工作，通过最新的技术和信息化手段强化药品注册管理，建立药品品种档案等手段，另一方面也希望在通过监管工作提升北京市GCP、GLP认证机构的整体水平。北京市由于具有医疗机构数量较多、一流的临床专家团队在全国名列前茅等天然优势，充分发挥好北京市在临床领域的优势，也成为今后监管工作的内容之一[4]。

4 结语

2015 年版药品管理法在药品的定义中对其进行更为细分的分类，比如中药材、中药饮片、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。2019年版药品管理法将药品表述为包括中药、化学药和生物制品等。这种简要的分类，也为未来科学发展而创制新型药品（及疗法）预留空间。其次，在注册标准上作了新的规定。与2015年版药品管理法相比，2019年版药品管理法提出的药品质量标准，对经过国务院药品监督管理部门核准和未经核准的，采取“就高不就低”的原则，旨在鼓励提升标准，同时也为企业的药品注册和药品标准提升提供法律的基石和法定地位[5]。