肾移植术后CKD患者血清HE4与疾病进展分期的关系及诊断价值

白 冰,张冬萍，王 萍，黄俊芬△，蒋瑞鑫，张和平

(1.新疆军区总医院北京路医疗区，新疆乌鲁木齐 830017；2.新疆金域医学检验所，新疆乌鲁木齐 830000)

肾移植是目前最为理想的肾脏替代疗法，成功的肾移植可恢复正常的肾功能(包括内分泌和代谢功能)，而许多患者又会复发成为慢性肾病(CKD)，随着病情的恶化，患者逐渐进展到慢性肾功能不全、肾衰竭，危及患者生命[1]。因此，早期评估CKD患者疾病严重程度，可指导临床诊疗。尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys C)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及蛋白尿水平是临床常用的对CKD进展监测及反映疾病严重性的指标，然而这些指标不够灵敏，不能在早期反映疾病的进展，临床评估价值受限[2]。因此，积极寻找早期、无创、灵敏的血清指标，进行早期正确评价和干预，能够有效阻止病程进展，改善患者预后[3]。人附睾蛋白4(HE4)作为一种新型的肿瘤标志物，近年来在临床得到了较为广泛的使用，对卵巢癌的诊断价值越来越高[4]。随着研究的深入，HE4在肾脏远曲小管中亦有发现，肾功能不全会引起血清HE4水平异常[5-6]。因此，本研究通过临床上肾移植术后CKD患者血清中HE4检测结果分析其对CKD临床分期的价值，以及与临床常用指标的相关性，比较各指标在肾功能不全时的准确性，以期为临床实践提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年1月在新疆军区总医院北京路医疗区肾内科住院治疗的肾移植术后患者160例为研究对象，其中男64例，女96例，平均年龄(48±11)岁。所有患者均为肾移植术后转归为CKD需进行住院的随访者。依据2003年K/DOQI《慢性肾脏病临床实践指南》[7]中相关诊断标准，排除合并严重感染或严重免疫功能缺陷者；排除伴严重的心脑血管疾病者；排除合并恶性肿瘤者。符合入组条件者作为CKD组。根据CKD-EPI公式计算肾小球滤过率(eGFR)值，并对患者进行分组，其中CKD1期(eGFR≥90 mL/min)18例；CKD2期(eGFR 60～<90 mL/min)28例；CKD3期(eGFR 30～<60 mL/min)68例；CKD4期(eGFR 15～<30 mL/min)28例；CKD5期(eGFR<15 mL/min)18例。选取体检健康者80例作为对照组，其中男32例，女48例，平均年龄(48±7)岁。两组间年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 所有对象均清晨空腹静脉采血3 mL，以3 500 r/min离心15 min后，分离血清，样本2～8 ℃保存待检，应用Roche cobas601电化学发光免疫分析仪及配套试剂检测HE4水平；应用Olympus AU5400全自动生化分析仪，采用苦味酸法检测SCr水平，采用脲酶法检测BUN水平，采用免疫比浊法检测Cys C和β2-MG水平。

2 结 果

2.1肾移植术后CKD患者和对照组血清中HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG比较 与对照组相比，CKD患者血清HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；其余各组间比较，HE4与Cys C差异均有统计学意义(P<0.05)，BUN、SCr在CKD3～4期差异有统计学意义(P<0.05)，尿β2-MG在CKD4～5期差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 肾移植术后CKD患者和对照组血清中HE4、BUN、SCr、Cys C及尿β2-MG比较

注：与对照组相比，*P<0.01，#P<0.05;与CKD1相比，△P<0.05;与CKD2相比，▲P<0.05;与CKD3相比，●P<0.05;与CKD4相比，○P<0.05

2.2肾移植术后CKD患者血清HE4与eGFR、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG的相关性分析 为了说明HE4参与或在肾移植术后CKD患者进展中发挥作用，对其在血清中的表达与临床肾功指标进行相关性分析。结果表明，HE4的表达水平与eGFR呈负相关(r=-0.617，P<0.001)，见图1A；与BUN、SCr、Cys C及尿β2-MG呈正相关(r=0.783,P<0.001；r=0.915,P<0.01；r=0.776,P<0.001；r=0.674,P<0.001)，见图1B～E。

注：A表示HE4与eGFR,B表示HE4与BUN,C表示HE4与SCr,D表示HE4与Cys C,F表示HE4与β2-MG

图1血清HE4与eGFR、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG的相关性分析散点图

2.3肾移植术后CKD患者血清不同指标在肾功能不全中的预测价值 ROC曲线分析显示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、Cys C和尿β2-MG均对肾功能不全具有预测价值，且HE4曲线下面积(AUC)为0.970，均大于BUN、SCr、Cys C、尿β2-MG，说明HE4具有较高的诊断价值。见表2、图2。

表2 各项检测指标的ROC曲线分析结果

图2 肾移植术后CKD患者血清不同指标在肾功能不全中的预测价值

3 讨 论

肾移植术后CKD给患者带来很大的痛苦及经济负担，因此,早期、准确的判断与干预迫在眉睫，更可靠地估计早期肾脏慢性疾病且评估肾脏疾病的进展，正确选择一些恰当的实验室检测指标尤为重要。

HE4作为一种新发现的肿瘤标志物，除对卵巢癌早期诊断有重要意义[8]，HE4与肾功能损伤方面的关系也是国内外研究的热点内容[9]。HE4是一种含有乳清酸型4个二硫键核心域(WFDC)基因编码的分泌性糖蛋白，相对分子质量约为25×103，属小分子蛋白[10]。目前有文献分析认为HE4在肾脏功能受损时升高的机制与肾功能受损时β2-MG等小分子物质升高的机制相一致[11]。HE4相对分子质量和β2-MG等小分子物质相近，当肾脏功能受损后，小分子物质滤过和重吸收都会受到影响，其水平随着肾脏损害加重而升高。本研究结果显示，尿中β2-MG水平在肾脏功能损伤早期CKD1～3期升高不明显(P>0.05)，在肾脏损伤晚期CKD4～5升高明显(P<0.05)。最新研究发现，CKD患者血清HE4水平呈上升趋势，且尿毒症患者升高显著[12]。本研究显示，与对照组相比，CKD患者血清HE4升高明显(P<0.01)，且随着患者分期而逐渐增加。CKD4～5期患者血清HE4水平明显高于CKD1～2期，各期间差异均有统计学意义(P<0.05)，提示HE4的表达水平可能与CKD的进展相关。作为反映肾功能常用指标，BUN、SCr在肾功能损害早期不灵敏，CKD1～2期在正常范围内。Cys C作为近年来广泛评价早期肾小球滤过功能的指标，其CKD1～5期变化差异也有统计学意义。

本研究相关性分析显示，HE4的表达与eGFR呈负相关，这与杨晓霞等[13]研究结果一致。BUNNAG等[14]研究发现在肾移植组织中，HE4表达水平上调，其转录水平与较低水平的eGFR相关。ESCUDERO等[15]研究发现，在没有恶性疾病的患者中，肾功能减退是HE4异常表达的常见原因，本研究发现HE4水平与常用肾功能指标BUN、SCr、Cys C及反映肾小管重吸收功能的尿液β2-MG呈正相关，这些结果显示，HE4可作为反映肾功能损伤的一个诊断指标。ROC曲线分析显示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、Cys C及尿液β2-MG水平对肾功能不全均有预测价值，且HE4的AUC超过了BUN、SCr、Cys C、尿液β2-MG，与相关研究结果一致[16-17]，依据本研究的结果，可以通过检测血清HE4水平来辅助诊断肾功能不全。

4 结 论

综上所述，肾移植术后CKD患者血清HE4水平明显异常，且与CKD分期相关，可作为反映肾小球滤过功能评价的一个灵敏指标，作为早期发现肾功能不全的辅助诊断指标。