红细胞分布宽度在原发性胆汁性胆管炎患者病情进展中的临床意义

徐 欢，牛 倩，黄卓春

(四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种病因未明的慢性进行性自身免疫性肝病，多见于中老年女性，其病理改变主要以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征，若不治疗最终将发展为肝硬化和肝衰竭。PBC早期缺乏明确的临床症状，多数患者确诊时已是病程晚期，但随着医疗技术的进步，自身抗体的广泛开展，PBC在我国的检出率呈逐年增高的趋势，尽早检出并积极防治PBC具有重要意义。有文献报道，红细胞分布宽度(RDW)升高与PBC疾病病情进展相关[1]，但报道相对较少。本研究主要通过分析临床生化、血常规及凝血功能指标来探讨在PBC患者的病情进展中各指标变化的特点，从而为临床病情监测提供有用的实验室信息。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究纳入2015年9月至2017年9月四川大学华西医院收治的157例PBC患者(PBC组)，患者平均年龄为(55.56±11.44)岁，其中男21例，女136例。同期体检健康者97例为健康对照组，平均年龄为(52.81±10.24)岁，其中男22例，女75例。2组受试者年龄及性别差异均无统计学意义(P>0.05)。PBC诊断标准：PBC患者均符合美国肝脏病学会(AASLD)2009年推荐的PBC诊断标准[2]：(1)存在胆汁淤积相关的生化证据，主要是碱性磷酸酶升高；(2)血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2阳性；(3)组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管毁损的表现。以上3条标准，满足2条即可诊断。157例PBC患者中有27例行肝脏组织病理学检查，根据Scheuer标准进行肝脏病理分期[3]：Ⅰ期为非化脓性破坏性胆管炎期；Ⅱ期为小胆管增生期；Ⅲ期为瘢痕形成期；Ⅳ期为肝硬化期。由此进一步分为PBC早期组(Ⅰ、Ⅱ期，n=10)和PBC晚期组(Ⅲ、Ⅳ期，n=17)。排除标准：本研究排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、药物诱导型肝炎、酒精性肝病和其他可引起肝损伤的疾病。

1.2仪器与试剂

1.2.1临床生化指标检测 总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、清蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)采用Roche MODULAR E170全自动生化分析仪进行检测。

1.2.2血常规指标检测 红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)、RDW采用SYSMEX-XN9000血细胞分析仪进行检测。

1.2.3凝血功能指标检测 凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)采用SYSMEX-CS5100凝血分析仪进行检测。

2 结 果

2.1PBC组与健康对照组的临床生化和血液学指标的比较 与健康对照组比较，PBC患者的TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、GGT水平均升高，而ALB水平降低，差异均有统计学意义(P<0.001);PBC患者的RBC、Hb、PLT、WBC水平均降低，而RDW水平升高，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1、2。

表1 PBC组与健康对照组的临床生化指标分析[M(P25,P75)]

2.2PBC患者肝脏病理分期的早期组与晚期组临床生化和血液学指标的比较 PBC晚期组TBIL、DBIL、RDW、PT、APTT水平均显著高于早期组(P=0.004、0.001、0.005、0.011、0.020)，ALB、RBC、Hb水平均显著低于早期组(P=0.008、0.006、0.011)。ALT、AST、ALP、GGT、PLT、WBC、TT、FIB水平在PBC早期组和晚期组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、4。

2.3PBC患者的RDW与TBIL、DBIL、ALB、RBC、Hb、PT、APTT间的相关性分析 相关性分析显示，RDW与TBIL、DBIL、PT、APTT水平呈显著正相关(r=0.393、0.389、0.607、0.645，均P<0.05)。RDW与ALB、RBC、Hb水平呈显著负相关(r=-0.437、-0.642、-0.731，均P<0.05)。见图1、2。

表2 PBC组与健康对照组的血液学指标分析[M(P25,P75)]

注：-表示未检测

表3 PBC早期组和晚期组的临床生化指标分析[M(P25,P75)]

表4 PBC早期组和晚期组的血液学指标分析[M(P25,P75)]

注：A表示RDW与TBIL的相关性(r=0.393，P=0.042)；B表示RDW与DBIL的相关性(r=0.389，P=0.045)；C表示RDW与PT的相关性(r=0.607，P=0.004)；D表示RDW与APTT的相关性(r=0.645、P=0.002)

图1 RDW与TBIL、DBIL、PT、APTT水平的相关性分析散点图

注：A表示RDW与ALB的相关性(r=-0.437，P=0.023)；B表示RDW与RBC的相关性(r=-0.642，P<0.001)；C表示RDW与Hb的相关性(r=-0.731，P<0.001)

图2 RDW与ALB、RBC、Hb水平的相关性分析散点图

3 讨 论

PBC是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，其发病机制尚未完全阐明[4]，但目前普遍认为与环境因素及遗传易感性密切相关，遗传易感性个体在环境因素的作用下出现针对自身抗原的免疫细胞，引起肝内小胆管的免疫性损伤[5]。在未经治疗的情况下免疫介导的慢性胆汁淤积最终将导致肝硬化门静脉高压，从而出现相关并发症，如静脉曲张、腹水、肝细胞癌等，甚至死亡[6]。肝脏组织学在预测疾病病情方面起重要作用[7]，但其缺点是有创性操作。本回顾性研究主要分析PBC患者的临床生化和血液学指标，以期待能在疾病病情监测方面起到辅助作用。

肝内小胆管的损伤破坏引起胆汁的淤积而使得胆红素不能正常随着胆汁进入小肠循环，导致血液中胆红素水平升高，本文PBC组患者的TBIL、DBIL水平均显著高于健康对照组，且晚期组水平也高于早期组，表明晚期PBC患者的肝内小胆管受损严重，胆红素可间接反映PBC的疾病严重程度，其血清水平越高，疾病越严重，与文献报道一致[8]，且不论治疗与否，血清胆红素水平都是一个强有力的临床终点事件的预测指标，对于评估PBC的预后具有重要价值[9]。肝脏酶学指标ALT、AST、ALP、GGT水平均高于健康对照组，但在疾病的早、晚期组间水平无显著性差异。ALT和AST水平仅是出现轻度升高，ALP和GGT分别出现2 ULN和4 ULN升高，表明肝细胞的损伤少于胆管细胞的损伤，与文献报道相符[10-11]。

ALB和凝血因子的合成是在肝脏细胞中完成的，ALB血清水平低于健康对照组，晚期组PBC患者的ALB水平比早期组低，文献报道血清ALB水平降低被认为是发展为肝硬化和死亡的独立预测因子[9]。由于PBC肝脏的合成功能受影响，因而表现出PT和APTT时间均延长，晚期组较早期组分别平均延长2.65 s和5.05 s，提示内源性和外源性的凝血途径均因PBC病情严重而出现了改变。因此，凝血功能的监测在晚期PBC患者中显得尤为重要。RBC和Hb水平可评价贫血的程度，本文PBC组患者RBC、Hb水平均显著低于健康对照组，且晚期患者更是低于早期患者，表明病情越严重越容易出现贫血并发症，由于其常是评价血液病的常规指标，出现异常时容易考虑为血液方面的疾病[12]，需联合其他指标进行鉴别诊断。

RDW是反映红细胞体积大小异质性的参数，本文PBC组患者的RDW水平明显高于健康对照组，晚期患者也显著高于早期患者，表明其水平的增高与PBC的病情有显著相关性，水平越高，病情越严重，红细胞大小异质性越大。RDW在PBC病情进展中升高的主要机制尚不是很清楚，但最近有研究表明可以从以下2个方面来解释。(1)可能是RDW与炎症标志物表达程度有较强的分级相关性，炎性细胞因子可抑制红细胞的成熟，加速更新更大的网织红细胞进入外周血循环，从而使导致了RDW增大[13-14]。(2)门静脉血压过高可引起脾功能亢进，造成红细胞破坏加速，寿命缩短，从而导致未成熟红细胞从骨髓释放进入外周血循环，进而RDW增大[15]。本文将PBC患者进行早、晚期分组时发现，RDW、TBIL、DBIL、ALB、RBC、Hb、PT、APTT在2组中水平均有显著性差异，表明其与疾病的进展相关，由于RDW可以作为一种新的无创性的预测指标来评估PBC的组织学严重程度[14]，因此，本研究以RDW为中心进行了相关性研究，发现RDW与TBIL、DBIL、PT、APTT水平呈显著正相关，与ALB、RBC、Hb水平呈显著负相关，表明RDW与PBC患者的胆红素代谢、凝血功能、肝脏合成功能、贫血程度紧密相关，可联合预测PBC患者的病情进展。

4 结 论

本研究有一定的局限性，由于肝脏穿刺是有创操作，且费用高，患者接受程度低，行肝脏病理组织学检查的患者仅27例，例数相对较少，结果还需扩大样本量进一步论证。由于PBC在发病初期通常没有临床症状或症状没有特异性，因此，疾病病情的监测很重要，本研究发现PBC患者的RDW与疾病的进展过程相关，且其与常规预后监测指标也显著相关，RDW可作为预估PBC病情进展的指标之一。