纤维蛋白原与清蛋白比值在急性加重期慢性阻塞性肺疾病诊断中的应用

罗 兵，孙敏捷，霍星星，徐伟明△

(安徽省第二人民医院：1.检验科；2.手术室，安徽合肥 230041；3.安徽省中医院科研中心，安徽合肥 230020)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可以治疗的常见病，因其急性加重的发病率和病死率居高不下备受关注[1]，急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)是COPD患者住院和死亡最常见的原因[2]，与稳定期慢性阻塞性肺疾病(SCOPD)相比， AECOPD患者气道和全身炎症恶化更为明显，炎症标志物水平显著升高与肺功能下降相关[3]，而气道和全身炎症的存在严重影响患者的生活质量，并增加患者的病死率。因此，判断AECOPD的严重程度并及时提供适当的治疗具有重要临床意义和社会经济效益。炎症在AECOPD发生发展中起重要作用，AECOPD疾病恶化反映了气道及全身潜在慢性炎症恶化，反映炎症水平的生物标志物可作为AECOPD是否严重的潜在预测因子[4]。中性粒细胞(N)与淋巴细胞(L)比值(NLR)是COPD中研究最多的标志物之一，已被证明与COPD的炎症水平、预后、急性加重的诊断相关，NLR的大小反映COPD炎症的水平高低[5-7]，然而单项标志物诊断COPD的受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)相对较小，而多项标志物联合评估可能会提供更多的诊断信息。纤维蛋白原(FIB)与清蛋白(ALB)比值(FAR)作为一种新型的炎症标志物在评估胆囊癌、非小细胞肺癌预后、类风湿关节炎临床诊断预测中已被广泛应用[8-10]，并且在类风湿关节炎临床诊断预测中已被证明FAR升高与疾病活动度相关。然而，FAR在AECOPD中的应用笔者未见文献报道。本研究假设FAR可能是评估ACOPD患者炎症状态的一个重要标志物，并能区分炎症水平高低，探讨FAR在AECOPD中的应用，并与其他已知标志物进行比较。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1-12月安徽省第二人民医院呼吸内科收治确诊的AECOPD患者128例(AECOPD组)为研究对象，NLR已被证明其大小反映炎症水平高低[5]，以AECOPD患者的NLR值的中位数(NLR=5.0)作为临界值，将128例AECOPD患者分为2个亚组，分别为低炎症水平组(AECOPD1组)64例、高炎症水平组(AECOPD2组)64例，AECOPD1组患者NLR≤5.0，AECOPD2组患者NLR>5.0。AECOPD患者合并其他慢性疾病、感染性或炎性疾病、恶性肿瘤、系统性自身免疫性疾病、肺炎、心血管和代谢疾病已被排除出本研究。健康对照组来源于健康体检中心体检合格的健康受试者40例，体检报告显示肺功能正常，无任何呼吸系统疾病、慢性疾病、感染性疾病、炎性疾病、恶性肿瘤、系统性自身免疫性疾病及其他重要脏器疾病。被纳入本研究对象本人或家属签署知情同意书，本研究符合医院伦理委员会要求并通过审批。

1.2试剂与仪器 试剂盒超敏C反应蛋白(hs-CRP)、ALB购自美康生物科技股份有限公司；试剂盒FIB和全自动凝血分析仪CS-5100、全血细胞计数(CBC)试剂盒和全自动血细胞分析仪XN-1001购自日本希森美康株式会社；CTK120型离心机购自湖南湘仪实验室仪器开发有限公司；全自动生化分析仪HITACHI LABOSPECT 008AS购自日本日立公司。

1.3实验方法 按照检测项目要求抽取全血于各试管中待检测，FIB、hs-CRP、CBC、ALB的检测原理分别为凝固法、胶乳增强免疫比浊法、电阻抗法、溴甲酚绿法，所有的操作均严格按照仪器标准操作规程及试剂说明书进行。

1.4统计学处理 使用SPSS22.0软件进行统计分析，计数资料多组总体比较采用R×C列联表χ2检验，两组之间比较采用Fisher精确检验；计量资料两组比较采用独立样本t检验，多组总体比较采用单因素方差分析，方差齐的两两之间比较采用LSD-t检验，方差不齐的两两之间比较采用Dunnett′st检验；ROC曲线AUC之间比较用Z检验，线性相关性分析采用Pearson相关性分析，秩相关分析采用Spearman相关性分析，回归采用Logistic回归分析，检验水准α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1AECOPD组与健康对照组临床资料及实验室指标结果 对128例AECOPD患者及40例健康对照各参数进行评估，结果见表1。除年龄和性别外，其他参数在2组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)；与健康对照组比较；FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR在AECOPD组中呈上升趋势，而ALB、L呈下降趋势。

2.2AECOPD1组和AECOPD2组及健康对照组临床资料及实验室指标结果 对AECOPD1组和AECOPD2组及健康对照组各参数进行评估，结果见表2。除性别和年龄外，其他参数在3组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)，FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR在AECOPD1组和AECOPD2组中呈上升趋势，而ALB、L呈下降趋势；FAR、FIB、hs-CRP、N、L、NLR 在AECOPD1和AECOPD2 两组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。FAR、FIB、hs-CRP、NLR在AECOPD1组和AECOPD2组中水平比较见图1。

表1 AECOPD组与健康对照组临床资料及实验室指标结果

表2 AECOPD1组和AECOPD2组及健康对照组临床资料及实验室指标结果

注：与健康对照组比较，*P<0.05；与AECOPD1组比较，#P<0.05

注：A表示FAR,B表示FIB,C表示hs-CRP,D表示NLR

图1 AECOPD1组和AECOPD2组中FAR、FIB、hs-CRP、NLR水平比较

2.3FAR和FIB诊断AECOPD的ROC曲线AUC水平比较 结合ROC曲线比较FAR和FIB的AUC，结果见图2。FAR 的AUC为0.861(95%CI：0.799～0.909)，FIB的AUC为0.736(95%CI：0.663～0.801)，两者差异有统计学意义(P<0.05)。

图2 FAR和FIB预测AECOPD的ROC曲线

2.4实验室指标与AECOPD炎症水平的相关性分析 定义健康对照组为无炎症，AECOPD1为轻度炎症，AECOPD2为重度炎症，进行双变量Spearman相关性分析，结果见表3。除ALB、L与AECOPD炎症水平呈负相关(P<0.05)，FAR、FIB、hs-CRP、N、NLR与AECOPD炎症水平均呈正相关(P<0.05)。

2.5AECOPD患者中FAR与NLR、hs-CRP、FIB相关性分析 对FAR与NLR、hs-CRP、FIB线性相关性分析采用双变量Pearson相关性分析，结果见图3。在AECOPD患者中 ，FAR与NLR、hs-CRP、FIB均呈显著正相关(P<0.05)。

表3 实验室指标与AECOPD炎症程度的相关性分析

注：A表示FAR与NLR，B表示FAR与FIB ，C表示FAR与hs-CRP

图3 AECOPD患者中FAR与NLR、FIB、hs-CRP相关性分析

2.6AECOPD患病危险因素多因素Logistic回归分析 以是否患AECOPD为因变量，以FAR、FIB、ALB、hs-CRP、N、L、NLR、年龄、性别为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果见表4。多因素Logistic回归分析显示，高FAR、FIB为AECOPD患病的显著危险因素(P<0.05)。

表4 AECOPD患病危险因素多因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，在低炎症和高炎症水平AECOPD患者中FAR水平高于健康对照，与低炎症水平AECOPD患者相比，高炎症水平AECOPD患者中FAR水平显著升高。在诊断AECOPD的ROC曲线中，FAR的AUC显著大于FIB。此外，FAR与FIB、NLR、hs-CRP及AECOPD炎症水平均呈正相关，且 FAR为AECOPD患病的独立危险因素。

AECOPD炎症恶化不局限于气道炎症，反映了全身潜在炎症恶化并导致额外的治疗[11]。这种炎症已被证实与肺功能下降及患者FIB、hs-CRP等炎症标志物的增加有关[12]。此外，稳定期COPD患者白细胞水平、急性期蛋白和其他炎性细胞因子的升高证明了炎症在低级别炎症的COPD患者中持续[13]。这种慢性炎症过程可能在COPD发病机制中起主导作用。

目前许多炎症标志物在COPD的预测和预后评估中已被研究，CRP被证明与疾病的严重程度、预后、急性加重的诊断和并发症有关[14]。本研究结果显示，低炎症水平的AECOPD患者的血液中hs-CRP水平高于健康对照，炎症在低炎症水平的AECOPD患者中亦持续。研究表明，NLR与炎症指标hs-CRP呈正相关且与全身炎症水平相关[5]，本研究与这一发现一致，表明NLR可能是反映COPD的炎症水平的潜在预测因子。纤维蛋白原在炎症状态下呈上升趋势，同时炎症会导致低清蛋白血症[9，15]。本研究结果显示，高炎症水平AECOPD患者FIB水平显著高于低炎症水平AECOPD患者，与文献报道一致[16]，因此，FIB可以评估AECOPD患者的炎症水平。

FAR作为一种新的炎症标志物，在类风湿关节炎活动度评估中已被证明FAR升高与疾病活动度相关。迄今为止，关于FAR与AECOPD患者炎症的关系鲜见文献报道。在本研究发现，与健康对照相比，低炎症水平AECOPD患者的FAR显著增加，与低炎症水平AECOPD患者相比，高炎症水平AECOPD患者FAR又进一步的增加。AECOPD患者FAR升高也与常见的AECOPD炎症标志物如hs-CRP、FIB、NLR及AECOPD炎症水平呈正相关。本研究还发现AECOPD患者炎症水平与FIB呈正相关，而与ALB呈负相关，因此，FAR对预测AECOPD炎症状态具有高灵敏度和高特异度，结合图2结果显示FAR的AUC显著大于FIB，与FIB相比，FAR可以更好地预测AECOPD的发生。与NLR、hs-CRP相比，FAR是AECOPD是否患病的独立危险因素，FAR可以作为一种新的炎症标志物评估AECOPD患者的炎症水平，从而为评估AECOPD的严重程度提供客观依据。

但本研究是回顾性设计，无法获得患者MRC评分和既往加重史的准确信息。因此，笔者不能了解FAR和COPD各阶段之间的关系。且本研究没有评估治疗对FAR的影响。

总之，需要开发新的生物标志物来联合评估AECOPD患者的炎症水平。FAR可作为一种新的炎症标志物评估AECOPD患者炎症水平，从而为判断疾病严重程度提供客观依据，其快速、廉价、易于分析检测，且灵敏度和特异度高，值得临床推广应用。

4 结 论

FAR可以作为一种新的炎症标志物评估AECOPD患者炎症状态。与FIB相比，FAR具有高灵敏度和高特异度，且能更好地预测AECOPD的发生。与NLR、hs-CRP相比，高FAR将显著提高患者患AECOPD的风险。