经导管主动脉瓣置换术后急性肾损伤的发生及危险因素的分析

张倩，张文佳，王墨扬，王旭，叶蕴青，宋光远，赵振燕，周政，牛冠男，吴永健

对于外科手术治疗风险高及存在禁忌证的主动脉瓣重度狭窄患者而言，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是一项新的革命性的治疗方式。随着技术的革新，和多项大规模临床随机对照试验结果的公布，TAVR 的应用开始向中低危患者推进[1-2]。鉴于行TAVR 的患者多数高龄虚弱，合并症较多，为了更好权衡患者的获益，TAVR 术后并发症受到重视。急性肾损伤是TAVR 术后常见的并发症，发生率为5%～57%[3-4]，而且与术后死亡率增加独立相关。但是当前对于引起TAVR 术后急性肾损伤的影响因素及临床特点的分析研究较少，为此本研究回顾分析了我院TAVR 术后急性与非急性肾损伤患者围术期的重要临床参数，以就此进一步深入了解。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续收集2012 年9 月至2017 年1 月于阜外医院行TAVR 治疗的126 例患者的临床资料。排除术中死亡、器械置入失败改行外科瓣膜置换术及术前14 d 内行肾脏替代治疗的7 例患者，最终纳入119例患者进行分析。同时根据患者TAVR 术后是否发生急性肾损伤，分为急性肾损伤组（n=27）和非急性肾损伤组（n=92）。

1.2 临床资料的收集

采集的患者临床资料包括年龄、性别、体重指数（BMI）、体表面积（BSA）、合并症及个人史[高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性肾功能不全、外周血管疾病、既往脑血管事件、吸烟史、既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）史、既往冠状动脉旁路移植术（CABG）史]，NYHA 心功能分级，超声心动图所示左心室射血分数（LVEF），N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP），术前和术后血肌酐（SCr）、术后尿量、术前肌钙蛋白I（TnI）及术后72 h 内峰值TnI，对比剂用量、手术时间、手术入路、手术麻醉方式选择、术中致命及主要出血事件和术中主要及次要血管并发症。

1.3 急性肾损伤及肾功能恢复的定义

TAVR 术后急性肾损伤及分期根据瓣膜学术联盟-2 标准（VARC-2）[5]定义：1 期：术后7 d 内SCr升高至少0.3 mg/dl（＞26.4 mmol/L）或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）大于6 h 但小于12 h；2 期：术后7 d 内SCr 是基线水平SCr 的2～2.9 倍，或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）大于12 h 小于24 h；3 期：术后7 d 内SCr 是基线水平SCr 3 倍以上，或者SCr＞4.0 mg/dl（＞354 mmol/L），或者急性增加至少0.5 mg/dl（44 mmol/L）或者尿量＜0.3 ml/（kg·h）大于24 h，或者无尿大于12 h 或开始肾脏替代治疗。本研究由于尿量记录不完整只采取SCr 诊断标准；基线水平SCr 是指患者急性肾损伤发生前3 个月稳定状态时获得的SCr 测量值。

肾功能完全恢复定义为出院时无急性肾损伤；肾功能部分恢复定义为虽仍有急性肾损伤但无需替代治疗；肾功能未恢复定义为出院时仍需要肾脏替代治疗。慢性肾功能不全定义采用2012 年KDIGO指南[6]：（1）肾损伤（血、尿成分异常，或影像学检查异常，或病理学检查异常）≥3 个月，有或无估算肾小球滤过率（eGFR）异常；（2）eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）≥3 个月，有或无肾损伤证据。满足其中1 条即可诊断慢性肾功能不全。eGFR 采用2009 年慢性肾脏病流行病学（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公 式[7]。男 性eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=141×[SCr（mg/dl）/0.9]a×（0.993）年 龄（a：SCr≤0.9 mg/dl 时 为-0.411；SCr＞0.9 mg/dl 时 为-1.209）；女 性eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=144×[SCr（mg/dl）/0.7]a×（0.993）年龄（a：SCr≤0.7 mg/dl 时 为-0.329；SCr＞0.7 mg/dl 时为-1.209）。

1.4 术中致命及主要出血事件、术中主要及次要血管并发症的定义

术中致命及主要出血事件和术中主要及次要血管并发症均根据VARC-2 标准定义[5]。其中致命及主要出血并发症为：（1）致命出血：致命出血或在关键器官出血，比如颅内、脊髓内、眼内、需要心包穿刺的心包内出血，伴骨筋膜室综合征的肌内出血，或出血至低容量性休克，或出血至需要使用血管活性药物或手术的严重低血压。有明显的出血来源，血红蛋白下降大于5 g/dl 或输注全血或红细胞大于4 IU。（2）主要出血：明显出血伴血红蛋白水平下降至少大于3 g/dl 或需要输全血或红细胞2～3 IU 或需要住院及永久损伤，或需要手术但未达到致命或致残出血标准。

主要血管并发症包括：（1）任何主动脉夹层、主动脉破裂、主动脉瓣环破裂、左心室穿孔或新发心尖室壁瘤或假性室壁瘤。（2）穿刺点或入路相关血管损伤（夹层、狭窄、穿孔、破裂、动静脉瘘、假性动脉瘤、血肿、不可逆神经损伤、骨筋膜室综合征、经皮闭合装置失败）造成死亡、威胁生命的大出血、内脏缺血，或神经系统损伤。（3）需要手术或导致不可逆终末脏器损害的血管来源的远端栓塞（非颅内）。（4）应用计划外的血管内或外科干预相关死亡、主要出血、内脏缺血或神经损伤。（5）患者症状体征或血流评估支持操作同侧新发下肢缺血。（6）穿刺点相关神经损伤需手术，或出现永久穿刺点相关神经损伤。次要血管并发症根据VARC-2 标准定义包括：（1）入路或者入路相关血管损伤（夹层、狭窄、穿孔、破裂、动静脉瘘、假性动脉瘤、血肿、经皮吻合装置失败）未引起死亡、威胁生命的主要出血，内脏缺血或神经损伤。（2）末端栓塞需要切开取栓治疗，但未造成不可逆终末器官损伤或截肢。（3）任何不在术前计划内的血管内支架或外科手术干预但未达到主要出血并发症标准的情况。（4）血管修补或需要血管修补（通过外科手术、超声指导下压迫、经导管栓塞，或者置入支架）。

1.5 统计学处理

应用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的连续型变量以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的连续型变量以中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher 精确检验；采用多因素Logistic 回归分析影响术后出现急性肾损伤的相关因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料的比较及术后急性肾损伤的发生和恢复情况

119 例患者平均年龄（77.41±6.24）岁，男性76例（63.9%）；平均胸科协会危险评分（STS 评分）为（8.42±5.65）分，中位eGFR 为57 ml/（min·1.73 m2）；术前即合并慢性肾功能不全患者65 例（54.6%），见表1。27 例（22.7%）术后出现急性肾损伤的患者中，1 期21 例（77.8%），2 期4 例（14.8%），3 期2 例（7.4%）。术后1 d、2 d、3 d 分别出现14 例（51.9%）、7 例（25.9%）、3 例（11.1%）急性肾损伤；术后4 d、5 d、7 d 均分别出现1 例（3.7%）急性肾损伤，见图1。

图1 TAVR 术后出现急性肾损伤的时间分布

出院时急性肾损伤组中2 例患者未完全恢复（7.4%），无患者急性肾损伤完全不恢复。与非急性肾损伤组相比，急性肾损伤组经股动脉入路比例较低，经升主动脉入路比例高（P=0.016），经局麻麻醉完成手术比例较低（P=0.036），手术时间急性肾损伤组明显较长（P=0.002）、术后峰值TnI 较高（P=0.048），主要及次要血管并发症较多（P＜0.001），见表1。

表1 两组患者临床资料的比较[例(%)]

2.2 影响术后急性肾损伤出现的多因素Logistic 回归分析（表2）

将单因素Logistic 回归分析中有统计学意义及重要的变量代入多因素Logistic 回归分析，代入变量包括eGFR、对比剂用量、手术时间、主要及次要血管并发症。结果显示手术时间（P=0.014）、主要及次要血管并发症（P=0.018）是影响术后出现急性肾损伤的危险因素。虽然在基线资料中，急性肾损伤组患者经升主动脉入路者更多，但是在Logistic 回归分析中该因素的影响无统计学意义。

表2 影响经导管主动脉瓣置换术后出现急性肾损伤的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

急性肾损伤是TAVR 术后常见的并发症，发生率在不同研究中差异较大在5%～57%[3-4]，这或与诊断标准各不相同相关。目前公认的TAVR 术后急性肾损伤诊断标准是2014 年公布的VARC-2 标准，依此标准，本研究中119 例患者中，22.7%术后发生急性肾损伤，92.6%为Ⅰ期和Ⅱ期，而且88.9%发生于术后72 h 内，与既往报道的对比剂相关肾病发生率类似。

讨论TAVR 术后急性肾损伤恢复的研究十分有限，在本研究中92.6%的患者急性肾损伤完全恢复，高于既往相关研究的44%的完全恢复率[8]，这可能与本中心手术时间较短，主要出血并发症的出现较少，大部分患者为经股动脉入路，且所有患者均使用碘克沙醇对比剂相关。

多项研究显示TAVR 术后出现急性肾损伤与不良预后相关。术后出现急性肾损伤患者较未出现急性肾损伤患者术后30 天死亡率增加5～8 倍，1 年死亡率增加3 倍[9-10]。而且，急性肾损伤治疗方法有限。因此，明确影响急性肾损伤发生的因素并及时加以预防尤为重要。

既往研究显示术前、术中及术后多种危险因素可造成TAVR 术后急性肾损伤，如血流动力学的不稳定、对比剂使用[11]，操作过程中胆固醇碎片的栓塞[3]等。本研究显示，手术时间延长、出现主要及次要血管并发症是导致急性肾损伤出现的独立危险因素。这也和目前所推测的急性肾损伤出现的理论基础一致，手术时间延长和术中出现血管并发症，说明手术过程不顺利，在血管入路会有更多的操作，可能需要到瓣膜位置调整和后扩，更长时间的快速起搏确定瓣膜的位置，都会造成血流动力学不稳定，更多的粥样硬化斑块碎片脱落栓塞[3]，进而造成急性肾损伤。在基线资料中，急性肾损伤组患者经升主动脉入路者更多，但是在Logistics 回归分析中这一差异并无统计学意义，既往研究曾显示经股动脉入路患者出现急性肾损伤几率偏低[4]，但选择升主动脉入路往往是因为患者外周动脉血管条件不佳，这种选择可以避免术中出现主要、次要血管并发症，因而有可能中和了升主动脉入路需要全身麻醉和侵入性更大的风险，当然因为本研究样本量较小也需要进一步的研究来阐明入路选择与急性肾损伤发生的关系。

此外，基于急性肾损伤发生机制及既往的研究结果，术前eGFR 及术中对比剂用量都是TAVR 术后出现急性肾损伤的重要影响因素，为此本研究将二者纳入Logistic 回归分析，不过结果显示并非术后出现急性肾损伤的独立危险因素，这可能受限于研究样本较小。本研究中术中对比剂的用量并非急性肾损伤发生的独立危险因素也与近期一些研究的结论一致，这和目前低渗对比剂广泛使用可能相关[12-13]。eGFR 与TAVR 术后急性肾损伤出现的关系存有争议[10]，在PARTNER 1 研究中发现术前eGFR 较差的患者1 年全因死亡率明显增高，但是这部分患者中76%并没有出现在基线肾功能基础上的恶化[14]。另有研究提示术后出现主要出血并发症及输血也是急性肾损伤的影响因素[15]，但是本研究中因为出现这类并发症患者较少在统计分析中并没有得到有统计意义的结果，也需要更大样本量的研究来探讨这一问题。

本研究尚存在一些局限性：（1）本研究为单中心回顾性研究，仅代表我院行TAVR 术后的患者急性肾损伤发生情况。（2）因为为新兴技术，患者人数较少，影响对急性肾损伤病因的精准分析，需要进一步进行更大样本量、设计更科学的研究。