经验性与抢先性抗真菌治疗血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的荟萃分析

周星琦，李 冬

近年来，在血液系统恶性肿瘤患者中，随 着造血干细胞移植、糖皮质激素、免疫抑制剂及化疗药物的长期应用，侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的罹患率和死亡率高，预后差[1]。大量的研究表明早期合理的抗真菌治疗可以改善患者的预后，降低患者IFD相关死亡率[2]，所以早期诊断及治疗显得尤为重要。但是由于真菌培养耗时长且阳性率低、无特异性早期影像学征象等，导致早期难以确诊[3-4]，所以临床上对于长期发热伴有中性粒细胞减少的患者，在广谱抗生素治疗无效的情况下，通常采取经验性或抢先性抗真菌治疗[5]。与经验性治疗相比，抢先性治疗需要一定的真菌感染证据，如半乳甘露聚糖试验、肺部CT、支气管肺泡灌洗液检测等[5]。但就抢先性治疗与经验性治疗的优劣性，由于缺乏大数据随机对照试验，国内外对于抢先性治疗与经验性治疗的意见尚不一致[6-7]。本文在检索相关文献基础上，对血液系统恶性肿瘤患者抗真菌的抢先性治疗与经验性治疗的随机对照试验进行荟萃分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普等数据库，检索时间从2009年1月－2019年1月，筛选中、英文文献，并手动检索参考文献。 中文检索词包括“ 经验性治疗”“ 抢先性治疗”“ 侵袭性真菌感染”“ 血液系统恶性肿瘤”，英文检索词包括 “preemptive therapy”“empirical therapy”“invasive fungal infection”“hematological malignancy”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①文献类型。经验性治疗与抢先性治疗的随机对照研究，文献资料齐全，中文或英文文献；②研究对象。血液系统恶性肿瘤可疑侵袭性真菌感染者。

1.2.2 排除标准.非随机对照研究或综述；②数据不详或重复发表文献。

1.3 文献质量评价

采用Cochrane 风险偏倚评估工具对筛选出的文献进行质量评价，主要从6 个领域对偏倚风险进行评价，对每条指标采用 “低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚” 进行判定[8]。

1.4 文献提取信息

主要包括第一作者、入选患者特点、研究时间、主要观察结果等。

1.5 统计学方法

用RevMan 5.3软件进行荟萃分析，计数资料用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料用均数差（Mean difference，MD）为效应指标，各效应量以95%表示可信区间（CI）。异质性检验采用χ2检验，若I2＞50%，P＜0.05为各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行荟萃分析； 若I2≤50%，P≥0.05为各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行荟萃分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索出434篇文献，删除重复文献及不相关299篇，进行阅读标题及摘要后排除112篇，阅读全文及参考纳入和排除标准，共排除文献17篇，剩余的6篇文献中，排除质量评价低的文献1 篇，最后共纳入文献5篇。纳入文献基本信息见表.[9-13]。

2.2 荟萃分析结果

2.2.1 经验性治疗组与抢先性治疗组IFD相关死亡率的比较 4篇文献[9，11-13]报道了IFD相关死亡率，共950例，各研究间无明显异质性（χ2=3.72，I2=19%，P=0.29），故采用固定效应模型进行荟萃分析，研究显示经验性治疗组与抢先性治疗组IFD相关死亡率相比较，差异无统计学意义（RR=0.80，95%CI：0.34～1.88，P=0.61），见图1。

2.2.2 经验性治疗组与抢先性治疗组全因死亡率的比较 4篇文献[9，11-13]报道了全因死亡率，共950例，各研究间无明显异质性（χ2=3.58，I2=16%，P=0.31），故采用固定效应模型进行荟萃分析，研究显示经验性治疗组与抢先性治疗组全因死亡率相比较，差异无统计学意义（RR=1.04，95%CI：0.64～1.67，P=0.88），见图 2。

2.2.3 经验性治疗组与抢先性治疗组应用抗真菌药物的比较 5篇文献[9-13]均报道了抗真菌药物的使用例数，共1 002例，各研究间无异质性（χ2=1.82，I2=0%，P=0.77），故采用固定效应模型进行荟萃分析，结果显示与经验性治疗组相比，抢先性治疗组可减少抗真菌药物的使用例数，差异有统计学意义（RR=1.60，95%CI：1.33～1.92，P＜0.000 01），见图3。

2.2.4 经验性治疗组与抢先性治疗组抗真菌治疗疗程的比较.3篇文献[9，12-13]报道了抗真菌治疗疗程，共710例，各研究间存在异质性（χ2=4.09，I2=83%，P=0.003），故采用随机效应模型进行荟萃分析，经验性治疗组比抢先性治疗组抗真菌治疗疗程更长，差异有统计学意义（MD=4.60，95%CI：2.04～7.16，P=0.000 4），见 图4。

2.2.5 经验性治疗组与抢先性治疗组患者平均住院时长的比较 3篇文献[9，12-13]报道了患者住院时长，共710例，各研究间无异质性（χ2=1.26，I2=0%，P=0.53），故采用固定效应模型进行荟萃分析，经验性治疗组与抢先性治疗组患者平均住院时长相比较，差异无统计学意义（MD=1.02，95%CI：-0.43～2.46，P=0.17），见图5。

图2 全因死亡率的荟萃分析图Figure.Meta-analysis of all-cause mortality

图3 应用抗真菌药物的荟萃分析图Figure.Meta-analysis of the use of antifungal agents

图4 抗真菌治疗疗程的荟萃分析图Figure.Meta-analysis of antifungal treatment duration

图5 住院时长的荟萃分析图Figure.Meta-analysis of the length of hospital stay

2.2.6 经验性治疗组与抢先性治疗组治疗费用的比较 2篇文献[9，12]报道了两组患者治疗费用情况，共561 例，各研究间存在异质性（χ2=4 182 292.62，I2=96%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行荟萃分析，抢先性治疗组与经验性治疗组花费比较，差异无统计学意义（MD=2 259.07，95%CI：-629.87～5 148.01，P=0.13），见图6。

图6 治疗费用的荟萃分析图Figue.Meta-analysis of treatment cost

2.3 纳入研究的文献质量评价

所纳入的5篇文献均提及对患者进行 “随机” 分配，其中有4篇文献明确提及了分配方法，2篇文献提及分配隐藏，1篇文献未采用盲法，所有文献描述的信息均可判断选择性报告研究结果的可能性及相关情况，见图7。

图7 偏倚风险图Figue.The picture showing risk of bias

3 讨论

大量临床数据表明，IFD目前已经成为血液系统恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一[14]。真菌感染早期无特异性临床症状，通常仅表现为发热、气短等一般临床症状。临床上对有粒细胞缺乏患者等高危人群出现反复发热、广谱抗菌药物治疗无效的情况下可能会启动经验性抗真菌治疗[15-18]。然而粒细胞缺乏伴发热患者只有50%左右由感染所致，很多患者并非IFD。如果全部都给予经验性治疗，势必会造成抗真菌药物的大量不合理使用，使真菌耐药性明显增加。而对于那些需要使用糖皮质激素治疗的结缔组织病患者，即使发生真菌感染，临床上可能并不表现为发热[19]。因此需要明确什么时候给哪些患者进行抗真菌治疗。对于高危患者实施抗真菌经验治疗可能导致抗真菌药物的过度使用，增加抗真菌药物的耐药性，因此，尽量争取获得病原学证据，进行抗真菌抢先治疗可能会减少抗真菌药物的过度使用，避免相关药物的不良反应，减少药物的耐药性和降低治疗成本[20]。临床上早期确定真菌感染还非常困难，抢先治疗是指尚无真菌感染的临床表现，但已有真菌感染的迹象，如出现IFD的临床影像学表现，肺CT出现 “晕征” 等，微生物学标志G/GM试验阳性或PCR阳性等，但尚未确诊的IFD患者给予的抗真菌治疗。

本研究共纳入文献5篇，共含有1 002例血液系统恶性肿瘤造血干细胞移植术后或化疗后病例，对比经验性治疗与抢先性治疗，两组的全因死亡率、IFD相关死亡率无明显统计学差异，说明对比经验性治疗组，抢先性治疗组不会提高患者的死亡率。本荟萃分析还显示，抢先治疗组可以明显缩短临床抗真菌感染治疗的疗程，减少抗真菌药物的使用，并相应减少抗真菌治疗费用，说明抢先性治疗策略可以减少经验性治疗中抗真菌药物的过度应用，并减轻相应的经济负担。

研究所纳入的文献虽均为随机对照试验，但样本量小，研究发表时间跨度较大，诊断标准亦发生相应变化，导致评估标准不同。

目前临床上针对抢先性治疗与经验性治疗的意见不一致，但是通过本荟萃分析可以看出抢先性治疗可使在不增加患者死亡率的基础上减少药物的过度使用，缩短治疗疗程，从而降低治疗成本。