黄体酮阴道缓释凝胶用于体外受精-胚胎移植黄体支持的效果观察及护理

蔡敏, 蔡郁, 徐影

辅助生殖技术(assisted reproductive technology)助孕治疗过程中，使用降调节药物抑制垂体功能，使用促排卵药物刺激卵巢或进行取卵操作，均会导致内源性黄体功能不全，从而影响胚胎着床及发育，因此需进行黄体支持治疗。黄体支持具有促进胚胎着床及维持妊娠的重要作用[1]。在辅助生殖领域，国内外的生殖专家在体外受精-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)周期中常规使用黄体支持药物改善临床结局[2-3]。黄体酮针剂作为黄体支持药一直被应用于临床，但若长期使用，用药局部会出现疼痛、硬结、包块或过敏等，患者用药不便，依从性差。黄体酮阴道缓释凝胶是微粒化天然黄体酮阴道用制剂，阴道给药因“子宫首过效应”[4]，生物利用度较高，不良反应较少。研究表明，黄体酮阴道缓释凝胶作为阴道给药进行黄体支持，患者舒适、满意度较高[5]。在黄体支持药物领域阴道凝胶是肌内注射剂的可替代选择[6]。本研究通过对黄体酮针剂与黄体酮阴道制剂缓释凝胶在黄体支持过程中的比较，探索黄体酮阴道缓释凝胶在新鲜胚胎移植中的治疗效果以及使用黄体酮阴道缓释凝胶的应用体会。现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法选取2017年1至12月在吉林大学第二医院生殖中心接受体外受精，行新鲜胚胎移植的200例患者为研究对象。患者年龄24～35(31.2±4.3)岁，不孕时间2～10(6.2±2.8)年。纳入标准：①年龄≤35岁；②输卵管或特发性不孕、男性因素造成的不孕；③子宫或至少一侧卵巢功能正常；④治疗使用促性腺激素激动剂(GnRH)长方案；⑤首次接受助孕治疗。排除标准：①短方案、拮抗剂方案、微刺激方案、自然周期方案；②新鲜周期冷冻胚胎或其他原因取消移植；③染色体异常；④对卵巢刺激反应低下(取卵数<5个)；⑤黄体酮过敏者；⑥既往反复流产病史。按照不同的黄体支持方法分对照组(肌内注射黄体酮针剂)和观察组(使用黄体酮阴道缓释凝胶)，每组各100例。两组患者的基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。两组患者促性腺激素(Gn)用量、 Gn天数、 获卵数、 获胚胎数、移植胚胎数、移植日内膜厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表2)。

表1 两组患者基本资料的比较

表2 两种不同黄体支持方案助孕情况比较

1.2 治疗方法

1.2.1 超促排卵方案 从月经周期的黄体中期(16～18 天)开始皮下注射短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) 0.05～0.1 mg/d，用药14～16天后，启用Gn，根据患者年龄、BMI、窦卵泡数(AFC)、激素水平等情况确定Gn起始启动剂量，一般为150～300 IU/d。严格行阴道超声监测卵泡生长情况及测定血激素水平，根据卵泡数目、大小及血清黄体生成素、雌二醇、孕酮水平调整Gn用量。当至少有2枚直径≥18 mm 或3枚直径≥17 mm 卵泡时停用Gn，当晚给予重组人绒毛膜促性腺激素(recombinant human chorionic gonadotropin,r-HCG)250 μg皮下注射，34～36 h后在阴道B超引导下行阴道穿刺取卵术。取卵后根据男方精液情况行常规体外受精或单精子卵泡浆内显微注射，取卵72 h后行卵裂期胚胎移植。

1.2.2 黄体支持 于取卵当天给予两组患者黄体酮阴道缓释凝胶和肌内注射黄体酮针剂。对照组肌注黄体酮(广州白云山制药股份有限公司)40 mg/日，口服地屈孕酮(10 mg/片，达芙通，苏威制药厂，荷兰)，20 mg/次，2次/日。观察组阴道放置黄体酮阴道缓释凝胶(90 mg/支，雪诺同，默克雪兰诺公司，瑞士)，90 mg/次，1 次/日，口服地屈孕酮同对照组。

1.2.3 妊娠诊断 于胚胎移植后14 天测血人绒毛膜促性腺激素(HCG)，若血HCG>7 mIU/ml为生化妊娠，继续给予黄体支持。于移植后3～4周，阴道超声检查宫腔内见妊娠囊为宫内临床妊娠，则继续原量黄体支持至孕8～10周后逐渐减量。

1.3 黄体酮阴道缓释凝胶的给药护理

医护人员向患者做好健康宣教，指导患者正确的给药方法，为患者提供辅助生殖专业化信息，减轻其治疗过程中的焦虑与困惑。指导患者在使用黄体酮阴道缓释凝胶前，先用手机扫描Merck Serono 黄体酮阴道缓释凝胶操作视频的二维码，观看正确的给药步骤与方法。阴道塞药前应清洁双手，取屈膝卧位，轻柔地将给药器的细端插入阴道，插入阴道的深度须达到给药器的2/3。用药后5分钟可自由活动无需卧床。指导患者早上用药，适量活动，利于药物局部分布吸收，减少阴道凝胶积聚，黄体酮阴道缓释凝胶本身不影响性生活，但在早孕期(3个月内)不建议有性生活。告知患者在用药过程中，黄体酮阴道缓释凝胶除含孕酮有效成分外，还有赋形剂成分不能被阴道吸收而积存在阴道内，常常有药渣间断排出，但这不会影响药物的吸收，不会影响药物疗效。使用黄体酮阴道缓释凝胶不需冷藏或其他特殊处理，置于25 ℃以下密闭保存即可，避免儿童接触。使用黄体酮阴道缓释凝胶主要观察：①有无阴道出血。②阴道排出药物介质有无异味。③会阴部有无瘙痒。黄体酮阴道缓释凝胶不会直接引起阴道出血，如用药过程中出现少量点状出血，可以继续使用并注意观察阴道出血情况，如出血量增多类似月经量，遵医嘱是否继续用药或其他黄体支持方法。如阴道排出药物介质有异味，需及时去医院行阴道清洗，避免感染。如出现瘙痒，需排除是否有感染，确定是否继续用药或更换其他药物。

表3 两组患者妊娠结局的比较[例(%)]

1.4 观察指标

观察两组临床妊娠率、活产率、自然流产率、生化妊娠率、不良反应率。

1.5 统计学方法

2 结果

观察组临床妊娠率、活产率均显著高于对照组(P<0.05)。其中发生不良反应情况，对照组使用黄体酮针剂有3例发生注射部位硬结，3例注射部位疼痛，1例阴道出血；观察组使用黄体酮阴道缓释凝胶，仅有1例发生阴道瘙痒不适，不良反应率显著低于对照组(P<0.05)。两组自然流产率、生化妊娠率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

辅助生殖技术助孕过程中，通过药物刺激卵巢，促使多个卵泡发育，达到助孕目的。然而，在IVF治疗过程中，药物的应用及手术损伤可能导致黄体功能不足，在 IVF 周期中应用黄体酮进行黄体支持可改善患者黄体功能缺陷，能显著提高种植率和妊娠率[7]。黄体酮针剂为油剂，半衰期长，肌内注射后可迅速吸收，有效避免肝脏首过效应，生物利用度高，注射后血中孕酮浓度明显增高，但长期大量注射可致注射部位疼痛、瘙痒、过敏及无菌脓肿形成。临床上尝试采用新的黄体支持方法，黄体酮阴道缓释凝胶为天然黄体酮，无肝脏首过效应，直接作用于子宫局部，抑制子宫收缩，增加宫颈黏液栓，杀伤因子 Th1、Th2，具有保胎及预防早产的作用[8]，无疼痛及胃肠道反应。黄体酮阴道缓释凝胶还具有一定的抗感染性，不增加阴道炎风险。本研究结果显示，观察组的临床妊娠率、活产率显著高于对照组(P<0.05)，不良反应率显著低于对照组(P<0.05)。尽管观察组有1例患者发生阴道瘙痒不适，但并未影响最终结局。Silverbery等[9]对黄体酮阴道缓释凝胶与黄体酮针剂进行随机对照试验，比较两种不同黄体支持方案的妊娠结局，发现35岁以下的患者，其临床妊娠率与活产率在黄体酮阴道缓释凝胶组显著升高。黄体酮阴道缓释凝胶内含有生物黏附性的多聚碳基质，每日阴道放置90 mg，阴道黏膜与凝胶吸附在一起，使得黄体酮持续作用，活产率更高，流产率更低[10]。Wang、龚斐等[11-12]研究发现，与肌注黄体酮相比，阴塞黄体酮阴道缓释凝胶进行黄体支持可获得更高临床妊娠率，与本研究结果相似。柏海燕等[13]研究建议在胚胎移植测孕成功后对经济尚可的妇女加强宣教，改用阴道制剂黄体酮以获取更好的远期妊娠结局。

综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶具有局部作用浓度高、无显著副作用、给药方便快捷等优势，给 IVF-ET 患者带来了新的选择。阴道给药无黄体酮针剂的注射痛苦，可自行操作完成，患者依从性、舒适度、顺应性高。从经济角度考虑，黄体酮阴道缓释凝胶用药成本高于肌注黄体酮，但对持续用药患者，每日仅使用1次极为方便，因此，从临床疗效、经济性、便携性角度考虑，黄体酮阴道缓释凝胶不失为临床黄体支持用药选择途径之一。但作为体外受精-胚胎移植术后进行黄体支持安全、有效方法之一，替代黄体酮针剂治疗，还需多中心、大样本数据进一步证实。