帕罗西汀对抑郁伴睡眠障碍患者血清BDNF、NGF及NT-4水平变化的研究

田利萍 陈军良

[摘要] 目的 探讨帕罗西汀治疗抑郁症伴睡眠障碍患者多导睡眠图及脑源性神经营养因子变化。 方法 选取2017年3月～2018年5月在绍兴市第七人民医院进行治疗的60例抑郁症伴睡眠障碍患者，考察患者治疗前和治疗后的汉密尔顿抑郁量表评分（HAMD）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分，ELISA法测定患者治疗前后血清BDNF、NGF、NT-4表达水平。 结果 治疗后抑郁伴睡眠障碍患者HAMD评分显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后PSQI评分显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后BDNF表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后NGF表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后NT-4表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 抑郁症与睡眠障碍存在双向作用关系，经过抗抑郁联合催眠剂治疗后，患者的HAMD、PSQI评分显著降低，BDNF、NGF、NT-4表达水平显著升高，睡眠质量显著改善。

[关键词] 帕罗西汀;抑郁症;睡眠障碍;神经营养因子

[中图分类号] R740;R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）24-0004-04

[Abstract] Objective To discuss the changes of polysomnography and brain-derived neurotrophic factors in patients with depression and sleep disorders by paroxetine treatment. Methods Sixty patients with depression and sleep disorders who were treated in our hospital from March 2017 to May 2018 were enrolled. The Hamilton Depression Rating Scale（HAMD） and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） scores before and after treatment were examined. The expression levels of serum BDNF， NGF and NT-4 were measured by ELISA before and after treatment. Results After treatment， the HAMD score of patients with depression and sleep disorders was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; PSQI score was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; BDNF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; NGF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; and the NT-4 expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）. Conclusion There is a two-way relationship between depression and sleep disorders. After antidepressant combined with hypnotic therapy， the patients' HAMD and PSQI scores are significantly decreased， BDNF， NGF and NT-4 expression levels are significantly increased， and sleep quality is significantly improved.

[Key words] Paroxetine; Depression; Sleep disorders; Neurotrophic factors

抑郁症患者中超过90%存在睡眠障碍问题[1]。睡眠障碍既是抑郁症的致病原因，又是患者的主要临床表现，同时严重影响抑郁症患者的预后。并发睡眠障碍抑郁症患者具有临床症状严重、治疗效果不理想和复发率高等特点，尤为重要的是，抑郁症患者自杀倾向的产生与长期睡眠障碍有一定关联性[2]。抑郁症的产生与发展与患者体内多种因子表达异常有关。有研究证实，抑郁症患者脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）和神经营养因子-4（Neurotrophic-4，NT-4）表达异常。BDNF在机体内神经系统中分布广泛，且在海马和皮质中表达水平最高。抑郁症患者经过治疗后可显著恢复机体内降低的BDNF表达水平，提高患者神经兴奋程度，从而恢复抑郁症患者的活跃程度、生活兴趣和良好的精神状态[3]。NGF与神经系统的正常运转有关，通过促进神经元的生长和发育实现抑郁症伴睡眠障碍患者的神经系统修复[4]。NT-4与BDNF同样是神经营养因子的一种，其表达水平的升高可显著改善患者神经兴奋程度[5]。本研究对2017年3月～2018年5月在我院进行治疗的60例抑郁症伴睡眠障碍患者治疗前后BDNF、NGF和NT-4的表達水平进行研究，对临床评估抑郁症伴睡眠障碍治疗效果进行指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2018年5月在绍兴市第七人民医院进行治疗的60例抑郁症伴睡眠障碍患者。入选标准：（1）年龄18～64岁;（2）治疗前抑郁量表（汉密尔顿）评分总分≥17;（3）符合中国精神障碍分类与诊断标准中抑郁症诊断标准;（4）初次就诊患者;（5）匹兹堡睡眠质量指数（PSQI≥8分）。排除标准：（1）妊娠期待产产妇;（2）年龄<18岁或>64岁;（3）肿瘤患者;（4）器质性病变患者;（5）语言功能障碍者。60例患者包括男27例，女33例;年龄20～61岁，平均（49.3±12.7）岁。

本研究经绍兴市第七人民医院医学伦理委员会审批批准，参与研究人员签署知情同意书。

1.2治疗方法

采用盐酸帕罗西汀片（中美天津史克制药有限公司，H10950043）药物疗法对患者进行治疗。初始用量为10 mg/d，并逐渐增加至20 mg/d，然后再逐渐加量，在第2周末前将药物的剂量增加至30 mg/d。疗程均为4周。

1.3 观察指标

考察患者治疗前和治疗后的HAMD评分、PSQI评分变化，BDNF、NGF、NT-4表达水平变化。

由专业心理学医生通过交谈、观察等方式对患者进行HAMD及PSQI调查，HAMD中共包括17项评分标准。根据HAMD评分将患者分为严重抑郁、中度抑郁、轻度抑郁和无抑郁，对应得分依次为24分以上、17～24分、7～16分和7分以下。PSQI≥8分为睡眠障碍，<8分为睡眠正常。

ELISA法测定患者治疗前后血清BDNF、NGF、NT-4水平。

1.4 统计学方法

将统计结果录入SPSS19.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1抑郁症伴睡眠障碍患者治疗前后HAMD、PSQI评分比较

与治疗前相比，治疗后抑郁症伴睡眠障碍HAMD评分显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）;PSQI评分显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2抑郁症伴睡眠障碍患者治疗前后BDNF、NGF、NT-4表达水平比较

治疗后BDNF表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后NGF表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后NT-4表达水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

传统理论认为睡眠障碍是抑郁症的一种临床症状，患者的睡眠障碍由抑郁症引起[6]。这种错误认识导致抑郁症治疗过程中关注精神障碍治疗而忽略睡眠障碍管理。新观点认为睡眠障碍与抑郁症两种疾病的作用是相互的，睡眠障碍是抑郁症的临床表现之一，同时，可以对抑郁症的治疗结果和病程产生独立影响。这种观念的转变导致抑郁症临床治疗方法的变革。接受催眠剂联合抗抑郁剂疗法的抑郁症患者抗抑郁效果出现的时间要显著早于仅进行抗抑郁剂治疗的患者，同时睡眠质量显著提升[7]。临床上常用抗抑郁药包括三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、褪黑素受体激动剂、米氮平及联合用药方案等[8];常见镇静剂包括巴比妥类镇静催眠药、苯二氮类镇静催眠药和非苯二氮类镇静催眠药等[9]。采用帕罗西汀治疗难治性抑郁症伴随睡眠障碍患者效果良好[10]。帕罗西汀可有效改善难治性抑郁症患者抑郁状态及睡眠质量，且不影响糖脂代谢功能，安全性好[11]。帕罗西汀治疗中度及以上抑郁症的效果明显。帕罗西汀是5-羟色胺再摄取抑制剂的一种，其治疗原理在于有效抑制中枢神经末梢突触前膜的再摄取[12]。本研究采用常规盐酸帕罗西汀片治疗抑郁伴睡眠障碍患者，经过治疗后患者的HAMD及PSQI评分均得到显著改善。

BDNF是神经营养因子之一，是一种具有神经营养作用的蛋白质，可改善突触可塑性和促进神经发生的功能，并且在维持和促进各种神经发育和分化中起重要作用。Barde等研究人员于1982年在猪脑中首次发现BDNF。结构上119个氨基酸残基组成了分泌型成熟BDNF多肽单体，等电点为9.99，呈碱性蛋白质，相对分子质量为3.5×103，二级结构包括β折叠和无规则卷曲结构，二硫键数量为3个。近来有研究表明，BDNF在大脑海马锥体细胞中的水平与抑郁症发生的病理生理及发病机制有重要的关联，且其水平的恢复可能与抗抑郁治疗有关。通过western blotting及PCR分别对BDNF蛋白及mRNA水平进行研究，结果表明，抑郁症患者外周血BDNF蛋白及mRNA水平与正常人相比，下降显著[13]。动物研究表明，抑郁症动物经过药物治疗后，海马体中的BDNF表达水平上调明显。向抑郁症模型动物海马内直接注射BDNF同样具有抗抑郁效果[14]。本研究患者经过治疗后，血清中BDNF水平显著升高，这是抑郁患者康复的重要指标之一。NGF是神经生长因子，能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复。NGF广泛分布于机体各组织器官中（包括脑），在靶组织中的浓度与交感神经和感觉神经在靶区分支的密度和mRNA的含量有关。NGF是最早发现的神经营养因子，可调节神经元营养和促突起生长，神经生长因子对正常和糖尿病大鼠前额叶脑源性神经营养因子信号具有调节作用[15]，经过治疗改善患者的抑郁状态或者睡眠障碍后，患者的NGF表达水平显著升高[16]。神经生长因子NT-4是一种由神经支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的蛋白质分子，对神经元的生长和存活至关重要[17]。NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5等均为神经营养因子。作为同一家族的成员，其遗传结构非常相似，均来自同一个基因家族。NT-4通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用[18，19]。近年来，也发现有些NT-4由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对突触后神经元的形态和功能完整性起支持作用[20-21]。史有奇等[22]对治疗前后抑郁患者的BDNF、NGF、NT-4指标进行考察，表明抑郁患者治疗前BDNF水平為（6.74±2.19），治疗后BDNF水平恢复至（14.02±2.74）。患者的BDNF水平显著提升。

综上所述，抑郁症与睡眠障碍存在双向作用关系，经过抗抑郁联合催眠剂治疗后，患者的HAMD、PSQI评分显著降低，BDNF、NGF、NT-4表达水平显著升高，睡眠质量显著改善。

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（收稿日期：2018-11-01）