预后营养指数评估弥漫性大B细胞淋巴瘤患者预后的临床价值*

宋腾 张亚瑞 赵可 李书苹 常智 柳凤亭 王华庆

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym⁃phoma，DLBCL）为成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodg⁃kin lymphoma，NHL）中最为常见的类型，在亚洲国家和地区约占35%～50%，是一类在细胞遗传学、分子生物学、临床特征及预后等方面均具有高度异质性的血液肿瘤［1］。肿瘤营养学研究显示，恶性肿瘤患者的疗效及长期预后与机体营养及免疫状态密切相关［2］。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是营养评估和手术风险预测指标，可反映机体的营养及免疫状况，目前已被证实与多种肿瘤的预后相关，如肺癌［3］、乳腺癌［4］、消化道肿瘤［5］及NK/T细胞淋巴瘤［6］等。但其与DLBCL 患者预后的相关性研究甚少。因此，本研究通过计算DLBCL 患者治疗前的PNI 数值，并与现有的临床预后指标比较，探讨其在评估DLBCL治疗及预后中的潜在价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年6月至2016年6月天津市人民医院收治的82 例DLBCL 患者。入组标准：1）初治患者且年龄≥18岁；2）活检或手术病理组织经世界卫生组织（WHO）2008版淋巴造血系统肿瘤分类标准确诊；3）均予≥2 个周期的R-CHOP 或CHOP 方案治疗；4）临床病理资料完整且均获得随访。排除标准：1）存在转化淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤等；2）合并严重感染或免疫系统疾病；3）合并严重的心肺肝肾功能异常；4）继发第二肿瘤；5）近期有输血者。

收集患者临床资料，包括年龄、性别、体质状态评分（ECOG PS）、Ann Arbor 分期、病理分型（参照Hans标准）、结外受累情况、国际预后指数评分（IPI）、B 症状以及初次化疗前1 周内的乳酸脱氢酶（LDH）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、血淋巴细胞计数及白蛋白水平等。依据公式计算PNI值=血白蛋白（g/L）+［5×血淋巴细胞计数（×109/L）］。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者确诊后均接受标准的CHOP方案（环磷酰胺+蒽环类+长春新碱+泼尼松）或R-CHOP方案（利妥昔单抗+CHOP）一线化疗，每3周1 次，至少2 个周期。无效患者接受非交叉耐药的二线化疗方案。29 例患者接受CHOP 方案化疗，其中25 例接受至少4 个周期CHOP 方案化疗，4 例因疾病进展更换二线方案。53例患者接受R-CHOP方案治疗，其中51例接受至少4个周期R-CHOP 方案化疗，2例因进展更换二线方案。加用放疗者共8例。

1.2.2 疗效评价及随访 根据Cheson评价标准［7］，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（par⁃tial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objec⁃tive response rate，ORR）=（CR+PR）/例数×100%。治疗结束后，起始2年每3个月复查1次血常规、肝肾功能及CT或彩超；后续3年每6个月复查1次。

电话随访患者生存情况，截止日期为2017年6月。总生存期（overall survival，OS）定义为患者开始治疗至任何原因导致死亡或末次随访的时间。生存时间以“月”计算。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用t检验，计数资料比较采用Pearson χ2检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）计算Youden指数，确定PNI 最佳截断值（cut-off），计算灵敏度及特异性。预后单因素分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者临床特征

全组82例患者中男性稍多，为42例（51.2%），中位年龄为59（23～79）岁，≤60 岁者48 例（58.5%）。ECOG PS 评分≥2 分者14 例（17.1%），Ann Arbor 分期Ⅲ～Ⅳ期53 例（64.6%），发病时伴LDH 水平升高47例（57.3%），β2-MG 升高19 例（23.2%），血清白蛋白低于35 g/L 占17 例（20.7%），血淋巴细胞减少32 例（39.0%）。IPI 评分0～2 分者45 例（54.9%），免疫亚型分类non-GCB型占62例（75.6%）。

2.2 ROC曲线

全组患者PNI 平均值为43.93±5.86，采用5年生存为指标绘制PNI 值的ROC 曲线，曲线下面积为0.751（95%CI：0.647～0.875，P＜0.001），当PNI 值=44.15 为最佳截断值时，Youden 指数最大，灵敏度为74.6%，特异性为67.2%，见图1。因此，本研究以PNI=44.15 作为分界值将患者分为低PNI 组38 例（46.3%）和高PNI组44例（53.7%）。

图1 ROC曲线预测PNI水平的cut-off值

2.3 PNI值与DLBCL患者临床特征的关系

统计学分析显示，不同PNI水平患者在PS评分、Ann Arbor分期、IPI评分及LDH水平方面，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）；而在年龄、性别、病理分型、结外受累、骨髓受累、B症状、β2-MG水平及化疗方案等方面，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2.4 PNI值与DLBCL患者临床疗效的关系

全组患者均可评价近期疗效，ORR 为76.8%（63/82），其中CR达43例（52.4%）。高PNI组患者ORR为86.4%（38/44），其中CR 为63.6%（28/44）；低PNI 组ORR 为65.8%（25/38），CR 为39.5%（15/38），两组比较差异具有统计学意义（ORR：χ2=4.848，P=0.028；CR：χ2=4.773，P=0.029）。

2.5 PNI值与DLBCL患者预后的关系

截至随访日期，全组患者中位OS 未达到，1、2、3年生存率分别为90.7%、78.2%及69.1%。高PNI组患者1、2、3年生存率分别为96.7%、89.5%和80.2%，低PNI 组患者1、2、3年生存率分别为86.8%、67.8%和56.9%，差异具有统计学意义（χ2=9.421，P=0.002）。

单因素分析显示患者PNI值、PS评分、Ann Arbor分期、IPI 评分和外周血淋巴细胞计数为预后不良因素（均P＜0.05，表2）。将上述因素纳入Cox 比例风险模型进行多因素分析。结果显示，PNI 值＜44.15 及Ⅲ～Ⅳ期为该组患者的独立预后不良因素（P=0.006，0.011，表3，图2，3）。在CHOP治疗组患者中，单因素分析显示PNI 值并非影响该组患者的预后不良因素（χ2=2.375，P=0.122），而在R-CHOP 治疗组中，单因素分析显示低PNI 值为该组患者的预后不良因素（3年OS 率：67.5%vs.86.4%，χ2=5.437，P=0.020），且多因素分析显示PNI 值为影响OS 的独立危险因素（P=0.008，HR=2.602，95%CI：1.105～6.948）。

表1 不同PNI水平DLBCL患者临床病理特征

表1 不同PNI水平DLBCL患者临床病理特征（续表1）

表2 DLBCL患者预后单因素分析

表2 DLBCL患者预后单因素分析（续表2）

表3 DLBCL患者预后因素Cox模型多因素分析

图3 不同分期患者的生存曲线

3 讨论

近些来，随着利妥昔单抗的广泛应用，DLBCL的治疗取得了较大地进步［8］。IPI评分系统为目前最常用的DLBCL临床预后判断指标，但在靶向治疗时代，IPI 区分高危组患者的能力下降，预后价值显著降低［9］。因此，寻找有效的预测疗效或复发的指标，进而精确甄别高危患者，对改善患者疗效及预后有重大意义。

肿瘤营养学研究表明，恶性肿瘤患者常合并营养不良，发生率高达60%，约30%患者可直接死于营养不良及其并发症［2］。营养状态可进一步影响机体免疫功能，导致免疫功能失调，从而有利于肿瘤的增殖和转移，导致肿瘤快速进展。PNI 为Onodera 等［10］建立的营养评估指标，由血清白蛋白和血淋巴细胞计数计算得来，广泛应用于手术患者的营养评估、手术风险预测等。近期多项研究发现，作为一项反映患者营养-免疫状态的指标，PNI 可用于评估多种恶性肿瘤患者的治疗疗效及预后，且与肿瘤的部位及起源无关［11-12］。在血液肿瘤方面，Perisa 等［13］回顾性分析103例DLBCL患者，首次指出患者PNI值降低与一些常见的预后不良指标相关，包括PS 评分、Ann Arbor 分期、IPI 评分、B症状、骨髓受累等。本研究显示，低PNI 水平患者常伴PS 评分及IPI 评分较高、分期较晚、LDH 水平升高等（均P＜0.05），表明PNI 值可反映机体肿瘤负荷大小。此外，该研究指出PNI 与CRP和铁蛋白呈负相关，这说明PNI亦可反映肿瘤患者的全身炎症状态。

在疗效评价方面，本研究显示高PNI组患者ORR高于低PNI 组患者（86.4%vs.65.8%，P=0.028），差异具有统计学意义，提示患者营养状态可影响疗效。远期生存方面，高PNI组患者3年OS明显高于低PNI组（79.2%vs.54.9%，P=0.002）。单因素及多因素分析显示，PNI 水平和Ann Arbor 分期为独立预后不良因素。根据治疗方案进一步分组，分析显示PNI仅对R-CHOP 方案治疗的DLBCL 患者具有预测价值，这与Zhou 等［14］研究结果相似，指出低PNI 水平为影响DLBCL 患者无病生存率（event-free survival，EFS）和OS的独立预后因素，且营养、肿瘤免疫与炎症可能对靶向治疗影响更大。低PNI 水平与肿瘤患者预后不良的机制可能与下述因素相关：1）低蛋白血症提示营养不良，营养不良的患者对治疗的反应及耐受性较差，预后也较差［15-16］；2）血淋巴细胞主要参与识别、消灭机体肿瘤细胞，淋巴细胞减少可造成宿主免疫功能缺陷，有利于肿瘤的增殖和转移，且不少研究已证实其是恶性淋巴瘤预后不良因素［17-18］；3）有研究发现肿瘤细胞因子，如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的释放增加，可导致血清白蛋白和淋巴细胞减少，表明肿瘤本身更具侵袭性，预后不良［19］。

此外，本研究还显示，IPI评分及外周血淋巴细胞减少在单因素分析中对预后有影响，但多因素分析中并非独立的预后因素，与本课题组既往研究［18］不符，可能与入组患者治疗方案不统一有关。提示在靶向治疗时代，单一指标与其他指标相结合才能更准确地判断预后。

综上所述，基于血清白蛋白和淋巴细胞计数计算而来的PNI 值可作为评估DLBCL 患者治疗疗效及预后的指标，具有经济、简便和易用等优势，值得临床推广。但本研究仅限于小样本单中心的回顾性分析，存在一定的选择偏倚，仍需进一步前瞻性研究加以证实。