首次体外受精胚胎移植周期前宫腔镜检查对周期结局的影响

江美燕 费小阳 陈楠 王冲

尽管辅助生殖技术（assisted reproductive technolo原gy，ART）可为部分不孕症患者解决生育问题，但临床实践发现仍有接近一半的患者不能成功妊娠。子宫内膜容受性是ART成功的关键因素之一，宫腔异常如粘连、息肉、黏膜下肌瘤等都会导致子宫内膜容受性降低[1]，患者出现反复胚胎移植失败、复发性流产[2]。数据显示，25%～40%的不孕症患者、50%的复发性流产患者存在宫腔异常[3-5]，因此评估宫腔情况、提高子宫内膜容受性对提高

ART的成功率有重要意义。与子宫输卵管造影检查和阴道超声检查相比，宫腔镜检查不仅可以全面、直视宫腔，发现微小病变，同时还可以进行宫腔治疗。因此，宫腔镜检查是诊断宫腔疾病的金标准。临床对于患者首次体外受精胚胎移植周期前是否应常规进行宫腔镜检查尚无统一标准。英国皇家妇产科学院与欧洲人类生殖和胚胎学学会均不建议在首次体外受精胚胎移植周期前常规进行宫腔镜检查[6]，但学界也存在反对的观点，他们认为对于胚胎移植反复失败的患者，移植前常规宫腔镜检查能够明显提高胚胎种植率和临床妊娠率[7-8]。那么，首次体外受精胚胎移植周期前进行宫腔镜检查的受益的患者是哪些呢？本研究回顾性分析首次体外受精胚胎移植患者的临床资料，通过周期结局评估宫腔镜检查的临床意义，探讨宫腔镜检查真正受益的患者，以期为临床工作提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年2月至2018年10月在本中心行首次体外受精胚胎移植的715例不孕症患者为研究对象。所有患者在首次进行体外受精胚胎移植周期前阴道超声或/和子宫输卵管造影检查均提示未见异常。根据移植周期前有无行宫腔镜检查将患者分为两组，N组374例，未行宫腔镜检查；D组341例，行宫腔镜检查，并同时行宫腔镜下子宫内膜搔刮术或其他宫腔治疗。N组与D组根据不孕的病因[输卵管因素不孕（A）、排卵障碍不孕（B）、不明原因不孕（C）、子宫内膜异位症不孕（D）、男性不育（E）]各又分5个亚组，分别为NA组197例、NB组49例、NC组56例、ND组24例、NE组48例和DA组190例、DB组52例、DC组50例、DD组23例、DE组26例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均符合体外受精胚胎移植的指征，术前均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 宫腔镜检查与治疗 D组患者月经干净3～7d行宫腔镜检查，均按照操作规范进行，完善术前检查，排除宫腔镜手术禁忌证。患者取膀胱截石位，常规消毒外阴及阴道，用宫颈钳夹持宫颈前唇，以探针探明宫腔深度和方向，使用WOLF一体镜（德国狼牌内窥镜公司，型号8986.401），镜头直径5mm，一般无需扩张宫颈。常规用5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液膨宫，先排空镜鞘与光学镜管间的空气，缓慢置入宫腔镜，打开光源，注入膨宫液，膨宫压力 13～15kPa（1kPa=7.5mmHg），待宫腔充盈后，视野明亮，可转动镜头并按顺序全面观察。先检查宫底和宫腔前、后、左、右壁，再检查子宫角及输卵管开口。检查宫腔形态及子宫内膜情况，如有宫腔粘连，行宫腔镜下粘连机械分离；如有宫腔息肉，行宫腔镜下息肉钳夹摘除；如有黏膜下肌瘤行宫腔镜下肌瘤剔除术，每例宫腔镜患者均行宫腔镜下子宫内膜搔刮术，在直视下用抓钳轻柔环绕钳夹宫腔内膜各面，取少许内膜组织送病理学检查。最后在缓慢退出镜体时仔细检视宫颈内口和宫颈管。

1.2.2 体外受精胚胎移植方案 所有患者均采用黄体期长方案。患者黄体中期开始使用曲普瑞林（长春金赛药业，0.1mg/瓶，批号 H20044922）0.1mg/d或 0.05mg/d进行垂体降调节，用药14d后，月经周期的第3～5天开始使用重组人卵泡刺激素（德国默克雪兰诺公司，450U/支，批号S20160040），根据患者情况用量150～300U/d，阴道超声监测卵泡发育情况并适当调整促性腺激素（Gn）剂量。当有3个卵泡直径逸18mm时，注射人绒毛膜促性腺激素（丽珠医药集团股份有限公司，5 000U/瓶，批号H44020668）10 000U，注射后34～36h取卵。患者取卵后72h进行胚胎移植及胚胎冷冻，胚胎移植后予黄体酮针（浙江仙琚制药股份有限公司，10mg/瓶，批号H33020828）40mg/d肌肉注射+地屈孕酮片（美国雅培公司，10mg/粒，批号H20170221）40mg/d口服进行黄体功能支持。

1.3 观察指标 （1）观察D组患者宫腔镜检查结果；（2）比较N组患者与D组患者临床特征与胚胎种植率、临床妊娠率；（3）比较相同不孕病因的亚组间胚胎种植率、临床妊娠率。胚胎着床指患者胚胎移植后第12天检测血人绒毛膜促性腺激素水平，若明显升高则确定为胚胎着床。胚胎种植率=（着床胚胎数/总移植胚胎数）伊100豫。临床妊娠指患者胚胎移植后第26天超声检查若证实宫腔内有孕囊，则确定为临床妊娠。临床妊娠率=（临床妊娠周期数/总周期数）伊100豫。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 D组患者宫腔镜检查结果 341例D组患者中宫腔镜检查示宫腔正常228例（66.9%），示宫腔异常113例（33.1%），其中子宫内膜息肉54例（15.8%）、宫腔粘连45例（13.2%）、慢性子宫内膜炎4例（1.2%）、宫颈管粘连1例（0.3%）、宫腔粘连合并子宫内膜息肉5例（1.5%）、子宫黏膜下肌瘤4例（1.2%）。

2.2 N组患者与D组患者临床特征比较 见表1。

表1 N组患者与D组患者临床特征比较

由表1可见，N组患者与D组患者年龄、不孕年限、原发不孕与继发不孕比例、Gn天数、Gn用量、获卵数、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎数等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 N组患者与D组患者胚胎种植率、临床妊娠率比较 见表2。

表2 N组患者与D组患者胚胎种植率、临床妊娠率比较（%）

由表2可见，D组患者胚胎种植率、临床妊娠率均高于N组患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 相同不孕病因的亚组间胚胎种植率、临床妊娠率比较 见表3。

表3 相同不孕病因的亚组间胚胎种植率、临床妊娠率比较（%）

由表3可见，DA组患者胚胎种植率、临床妊娠率均高于NA组（均P＜0.05）。NB组与DB组、NC组与DC组、ND组与DD组、NE组与DE组间胚胎种植率、临床妊娠率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

提高行ART治疗患者的临床妊娠率一直是生殖医学努力的目标。ART成功与否取决于胚胎的质量和子宫内膜容受性。目前大部分临床生殖医学中心优胚率均在50%以上，90%的患者有可供移植的优质胚胎，但胚胎种植率仍只达50%左右，因此子宫内膜容受性是ART成功的关键因素。宫腔异常如粘连、息肉、黏膜下肌瘤等都会导致子宫内膜容受性下降[1]。轻度的宫腔异常如轻度的粘连、微小的黏膜下肌瘤及宫腔息肉会导致反复胚胎移植失败和复发性流产[2]。数据显示，25%～40%不孕症患者存在宫腔异常[2-4]。本研究D组患者中宫腔镜检查示宫腔异常占33.1%，主要以子宫内膜息肉和宫腔粘连为主。不孕症患者常合并有宫腔异常，且宫腔异常与妊娠结局呈负相关[9-10]。因此，患者进行体外受精胚胎移植前确保正常的宫腔环境尤其重要。

临床常用的3种评估宫腔的方法是子宫输卵管造影、阴道超声及宫腔镜检查。子宫输卵管造影检查可以发现宫腔内充盈缺损或者宫腔形态异常，但其优势主要是对于双侧输卵管的评估；阴道超声检查可以发现宫腔内强回声或内膜连续性中断等异常。但是该两种检查方法均存在假阳性和假阴性，且发现异常无法同时进行治疗。宫腔镜检查不仅可以发现子宫输卵管造影及阴道超声不能发现的一些宫腔内微小病变，而且可以同时进行治疗；对于宫腔镜检查提示宫腔正常的患者，还可以对其进行子宫内膜搔刮术提高子宫内膜容受性。此外，宫腔镜检查具有微创、并发症少、手术时间短、局部麻醉、恢复快、患者方便、费用低等优势，现被越来越多的不孕症患者所接受。Kilic[8]将498例行体外受精胚胎移植的患者分为两组，胚胎移植前行宫腔镜检查组100例，对照组398例直接进行胚胎移植，宫腔镜检查组活产率明显高于对照组。Pundir等[11]对6篇随机对照研究进行分析，体外受精胚胎移植前进行宫腔镜检查组3 179例，直接进行胚胎移植1 902例为对照组，发现宫腔镜检查组临床妊娠率和活产率均明显高于对照组。

本研究也得出了相似的结论：首次体外受精胚胎移植周期前进行宫腔镜检查的患者胚胎种植率和临床妊娠率均较未行宫腔镜检查直接进行胚胎移植的患者高。分析其原因可能为：（1）对宫腔病变进行治疗后能够恢复宫腔正常形态、优化宫腔环境、增加子宫内膜容受性；同时使得胚胎移植操作更加容易且定位更加准确，提高胚胎种植率和临床妊娠率[12]；（2）增生期对子宫内膜同时进行搔刮能够促使血管生成，诱导子宫内膜蜕膜化，增加胚胎和内膜的同步化，有助于胚胎着床[13]；（3）子宫内膜搔刮会刺激大量生长因子和酶的释放，包括雌激素受体、孕激素受体、白血病抑制因子、血管内皮生长因子的分泌，有助于胚胎着床[14]；（4）局部子宫内膜的搔刮可能导致组织结构和功能改变，如胞饮突的成熟和甾体受体的下调[13]。此外，本研究按照患者不孕病因进行亚组分析发现：输卵管因素不孕患者首次体外受精胚胎移植周期前行宫腔镜检查，其胚胎种植率和临床妊娠率均较未行宫腔镜检查的患者高，而排卵障碍不孕、子宫内膜异位症不孕、不明原因不孕、男性不育原因不孕患者体外受精胚胎移植周期前行宫腔镜检查与未行宫腔镜检查的患者比较，胚胎种植率和临床妊娠率均无明显差异。Hongchu等[15]、Wang等[16]研究发现，输卵管积水患者子宫内膜炎症因子TNF-琢和IL-2的表达水平明显升高，IL-10和转化生长因子茁的表达水平下降，此外宫腔异常发生率明显高于输卵管正常组，子宫内膜容受性降低。本研究发现对于其他不孕病因的患者，首次体外受精胚胎移植周期前宫腔镜检查没有明显提高胚胎种植率和临床妊娠率，不过这可能也与研究样本量小有关，因此今后尚需要进行大样本量的RCT研究进行验证。

综上所述，宫腔镜检查可发现不孕症患者宫腔内微小病变并进行治疗，同时还能对子宫内膜进行搔刮，提高子宫内膜容受性，尤其对输卵管因素不孕患者效果明显，可提高胚胎种植率和临床妊娠率。因此笔者建议输卵管因素不孕患者首次体外受精胚胎移植周期前应常规行宫腔镜检查，以利于提高ART成功率。