类风湿关节炎患者房颤机制与防治

童兰 汪汉 蔡琳

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性慢性炎症性疾病,以血管和结缔组织慢性炎症病理改变为基础,与系统性红斑狼疮、系统性硬化等同属于弥漫性结缔组织病,病变可累及多个系统,其中心血管系统受累较为常见。 对于系统性红斑狼疮来讲,常见的心血管并发症有心包炎、心肌炎、冠心病、瓣膜肥厚及关闭不全、疣状心内膜炎(11%～74%)、心律失常等,其中房颤通常发生于急性狼疮性心包炎发作时[1]。 房颤在RA 患者中表现更为突出:它可发生于RA 的任一病程阶段,甚至可作为该病的首要临床表现。 一项Meta 分析指出,RA 患者发生心肌梗死和脑血管意外的风险分别高达68%和41%,而房颤与心肌梗死、卒中以及RA 易导致瓣膜疾病密切相关,其单独或伴随以上疾病出现,使原本病情平稳的结缔组织病患者或快或慢地走向伤残与死亡。 最新的一项Meta 分析指出,RA患者房颤的发生风险较普通人群高29%,这可能与其弥漫性心肌电紊乱有关,但RA 患者发生房颤的机制尚不完全清楚[2]。

1 弥漫性结缔组织病引发房颤的病理学基础

从组织病理层面来看,弥漫性结缔组织病的心脏改变可表现为:炎性细胞浸润、心肌坏死及瘢痕性修复、凋亡与自噬、间质纤维化及胶原增生。 自Williams 等制作的CIA(collagen-induced arthritis)动物模型广泛运用于人RA 的病理生理研究后,Dai 等[3]在前人研究基础上用雌性Wistar 大鼠制作CIA 模型并对其进行苏木精-伊红或马松三色染色,观察到大鼠组织内Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达明显增多,同时也发现心房细胞凋亡急剧增多,推断其可能与Bax和CASP-3 蛋白在心房内表达升高有关,并且进一步在电镜下在CIA 大鼠心房组织中发现自噬泡,Western blot 显示LC3 Ⅱ/Ⅰ比例增加,同时ATG5表达增多,因此认为,随着凋亡与自噬的发生,RA患者心房传导通路逐步被纤维组织所取代,心房电生理稳定性被打破。 在此之前,Ashrafi 等[4]和Ansari 等[5]分别对红斑狼疮患者心肌组织进行活检,均发现慢性炎性病灶和小血管炎,而随着病程的进展,心肌炎合并心肌坏死,纤维组织充斥在少量存活的心肌纤维之间,最终形成瘢痕,原有结构无法再修复。 Lambova 等[6]发现纤维组织在系统性硬化中以一种特殊的“马赛克”形式镶嵌分布于各层心室肌。近年来,Dal Piaz 等[1]利用延迟增强磁共振成像在一例系统性红斑狼疮并发房颤的患者中发现了广泛性心房纤维化,虽然延迟增强磁共振成像并未广泛应用于此类患者房颤病因学的研究,但此发现在系统性红斑狼疮、RA 等自身免疫性疾病患者房颤发生的病因学研究方法方面为研究者打开了思路。 综上可知,纤维化作为共同杀手参与各类结缔组织病患者房颤发生的病理过程中。

2 RA 患者发生房颤的病理生理学机制

众所周知,RA 患者较正常人更易患冠心病和充血性心力衰竭,而冠心病和充血性心力衰竭均是引发房颤的危险因素。 许多学者认为,发生于缺血性心肌病和充血性心力衰竭的心房纤维化、电重塑和心肌细胞延展为房颤的发生与维持提供了一个良好的病理生理环境,而后在一些因素的触发和影响下,房颤发生的阈值降低,这些因素包括急性心肌缺血、心房自主性改变和炎症等。 通过分析RA 患者内环境的共性,发现慢性炎症反应是关键因素。

2.1 结缔组织病患者心房结构重塑

相关研究发现,慢性炎症反应主要通过直接和间接两种病理生理途径诱导RA 患者心脏结构重塑并发生房颤,即直接作用于心肌细胞和间接加速其原有的结构性心脏病的发展[7],而这些作用是炎症介质肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血小板源性生长因子-A(platelet-derived growth factor-A,PDGF-A)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1 等所介导的。

2.1.1 TNF-α Dai 等[3]为Wistar 大鼠注射牛Ⅱ型胶原制备CIA 模型8 周后检测其血清TNF-α 和IL-6 水平,发现CIA 模型组这两种炎症介质水平显著高于对照组,同时CIA 模型组大鼠心房TGF-β和α - SMA 水平显著提高。 Liew 等[8]证实 了TNF-α 可通过激活下游TGF-β/Smad 信号通路,使心房间质固有成纤维细胞转分化为肌纤维细胞,这个转化是心房纤维化进程中的关键环节,而肌纤维细胞特异性分泌的α-SMA 可用来检测其表达程度,因此说明TNF-α 参与了RA 患者心房结构重塑过程。 此外,研究发现房颤与心房细胞外基质重塑也密切相关。 Leask[9]发现TGF-β 可上调细胞外基质中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表达,在注入TNF 的小鼠心房组织中尤以MMP-2 和MMP-9 增多为主[8]。 随着MMP 的增加,心房细胞外基质蛋白周转和沉积加快,基质重塑。 另外,Koyani 等[10]近来发现鼠心肌HL-1 细胞内表达增多的TNF-α 可激活CASP-3 而促心肌凋亡。 以上是RA 患者血清中过量TNF-α 介导心房结构重塑并导致房颤的主要方式。

2.1.2 PDGF-A 研究表明结缔组织病慢性炎症反应中渗入心房的肥大细胞所分泌的PDGF-A 也是导致心房结构重塑的原因之一。 Liao 等[11]证实了此想法,实验中他们得出:PDGF-A 可促进心肌成纤维细胞增殖并大量合成Ⅲ型胶原,同时,他们发现心房成纤维细胞对PDGF-A 的反应性高于心室成纤维细胞。

2.1.3 IL-6 实验证实IL-6 通过诱导miR-21 的表达、信号转导和转录激活因子3 磷酸化来激活心房成纤维细胞,使其分泌大量Ⅰ型和Ⅲ型胶原,从而促进心房纤维化。 另外,Zhao 等[12]发现IL-6 基因敲除小鼠在心脏高压力负荷的实验条件下,左心室重塑、心脏纤维化和凋亡程度都明显低于野生型小鼠,尽管研究发现IL-6 在维持凋亡和抗凋亡平衡中发挥着多效作用。 因此,IL-6 在RA 患者心房细胞凋亡中的确切作用有待更深入研究。

2.2 结缔组织病患者心房电重塑

在RA 患者发生房颤的病理生理过程中,除了炎症介导的心房结构重塑外,近年来,一个曾被学者忽视的机制——炎症介导的心房电重塑——逐步被人们认识到。 先前,Lee 等[13]采用全细胞膜片钳和Indo-1 荧光比率技术分别观察用25 ng/mL TNF-α孵化7～10 h 的单个兔肺静脉心肌细胞和空白对照组细胞的动作电位、离子电流和细胞内Ca2+水平,他们发现:①TNF-α 孵化的细胞L 型Ca2+通道电流减小,外向K+电流增多,二者协同作用,导致APD20和APD50 缩短;②TNF-α 妨碍细胞对Ca2+的重摄取,导致胞内Ca2+水平和肌质网Ca2+水平均降低,这一作用与心肌肌质网Ca2+-ATP 酶功能异常有关;③TNF-α 主要通过增强细胞延迟后去极化来触发异常电活动。 此后,亦有学者发现,TNF-α 和IL-1β 能促使舒张期Ca2+从内质网中漏出,说明动作电位时程和Ca2+分布稳态均受炎症介质的直接影响。Sawaya 等[14]和Liew 等[8]也相继发现了TNF-α 能下调小鼠心肌间连接蛋白40 和连接蛋白43 的表达并改变肌间隙连接蛋白43 的分布。 此外,Musa等[15]发现羊心房成纤维细胞释放的高浓度PDGFAB 能缩短动作电位时程且减少L 型Ca2+通道电流,经进一步分析,他们发现活化增殖的成纤维细胞通过与心房细胞的直接接触和释放PDGF 两个途径来改变Cav1.2 的功能和表达,因此破坏了心房细胞正常Ca2+分布的同质性。 以上研究说明炎症诱发的心房纤维化同样参与了电重塑。

2.3 结缔组织病患者心房神经重塑

心脏能维持正常的电-机械活动离不开支配它的神经的相互制衡作用。 Dai 等[3]标测了CIA 模型组大鼠GAP43、TH 和NGF 水平,发现三者表达水平均显著高于对照组,他们推理认为,CIA 模型组炎症发展过程中逐步浸润的炎性细胞和诱发生成的肌纤维细胞共同促使心房组织NGF 表达升高,导致交感神经过度芽生,神经-电活动紊乱。 镜下观察到的增生纤维束分布的差异则归因于组织NGF 的不均一表达,这进一步增添了房颤的易感性。 因此可知,炎症反应引起的自主神经过度不均衡支配导致了RA 患者心房神经重塑的结局,也促进了房颤的发生。

综上,原有细胞的凋亡与坏死,纤维化的发生所导致的心房传导减慢,纤维化、电重塑、神经重塑所致的电通路异质化,共同构成了折返激动的条件基础,而异常Ca2+活动导致的延迟后去极化是触发异常电活动的关键,这两方面是房颤发生与维持的重要机制。 因此认为:RA 患者房颤与炎症介导的病理和病理生理改变有很大关系。

3 RA 患者房颤的控制与治疗

3.1 RA 患者房颤的控制

在基础机制研究之外,大量支持全身炎症反应增加RA 房颤发生风险的临床证据被发现,众多研究表明RA 患者P 波离散度与RA 病情的持续程度和血清C 反应蛋白水平呈正相关,甚至一些基于普通人群的研究发现,升高的炎症标志物与其异常的心率变异度及P 波离散度有着显著的相关性[7]。Guo 等[16]认为全身炎症反应中C 反应蛋白水平提高和体内促凝状态均是房颤相关血栓栓塞的危险因素。 学者们由此猜想,RA 早期炎症的控制有利于降低房颤发生风险,且可改善发生房颤的RA 患者的预后。

3.1.1 传统治疗 一项近期的Meta 分析指出,传统改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)中的甲氨蝶呤可抑制多种炎症介质,从而降低RA 患者房颤发生风险,与此相反的是,非甾体类抗炎药和糖皮质激素会使该风险增高[17]。 另一项DIANA 试验指出:在单独服用传统DMARDs 的受试者中,有28%的RA 患者心脏自主神经功能得以改善[18],提示传统DMARDs 对RA 患者房颤的发生能起到一定的控制作用。

3.1.2 生物治疗 生物疗法可使结缔组织病活动性得到控制并减轻患者全身炎症负荷,针对免疫系统的强效生物制剂效果更为显著。 目前虽尚无研究证实在不使用抗风湿药物和特定心脏疾病药物的情况下单独采用生物疗法能降低RA 患者房颤发生率,但一些临床研究显示生物制剂如英夫利昔单抗、托珠单抗可使RA 患者原本异常的心脏自主神经功能和QT 间期改善[7]。 Syngle 等[19]在一例61 岁的女性高活动度RA 病例的治疗中发现:托珠单抗和塔西单抗合用不仅改善了迷走神经介导的副交感神经功能障碍,且修复了患者的胆碱能抗炎通路。 通过更深入的研究,在实际应用上平衡了结缔组织病生物制剂抗心律失常效益和致心律失常风险后[20],生物疗法可能会成为减少RA 患者房颤发生的最佳治疗趋势。

3.1.3 其他治疗 丹麦一项研究发现,在RA 合并心力衰竭患者中,常规为抗心衰使用的袢利尿剂能降低房颤发生率[21]。 另一些研究也表明,控制住尤以充血性心力衰竭和缺血性心肌病为主的心脏合并症病情,有益于降低RA 患者房颤发生风险。

3.2 RA 伴发房颤的治疗

对于具有抗心律失常药物禁忌证、不耐受或疗效差的RA 伴房颤患者,射频消融术仍是不二之选。Wen 等[22]通过前瞻性研究得出RA 并发房颤患者射频消融的成功率与普通人相当,安全性亦较高,但RA 患者术后3 个月内快速性房性心律失常复发率高于常人。 一项Meta 分析指出,无论是搭桥手术还是其他心脏手术,在术前和(或)术后应用糖皮质激素,均可很大程度地减少术后房颤的发生[23]。 另一个研究发现氢化可的松联合泼尼松龙可显著降低围手术期炎症标志物水平,同时减少射频消融术后早期房颤的复发[24]。 鉴于对以上两个研究的思考,Wen 等[22]认为RA 患者射频消融术后爆发的炎症反应可能是导致早期复发快速性房性心律失常的根本因素,而RA 患者常规的抗风湿治疗不足以抵抗术后炎症的大爆发,况且先前研究也认为非甾体类抗炎药物和糖皮质激素的使用会增加RA 患者房颤发生风险。

3 结语

RA 并发房颤发病风险较高,在其众多影响因素中,炎症因素由于贯穿房颤的发生、治疗以及疾病的预后而备受关注。 除传统治疗方法外,生物制剂也是一种值得关注的治疗手段,但其有据可循的致心律失常作用仍困扰着临床研究者。 期望随着关注度的提高,未来能更精准地阐释RA 并发房颤的发病机制和与之对应的防治策略,为此类患者减轻痛苦,改善生活质量。