肾移植术后BK病毒感染的诊治现况

刘斌　周洪澜

摘 要：肾移植术后BK病毒感染是导致移植肾丢失的主要原因之一，早期诊断和治疗BK病毒感染对改善其预后至关重要。本文主要对目前肾移植术后BK病毒感染的诊治现状做一综述。

关键词：肾移植;BK病毒;BK病毒相关性肾病

BK病毒相关性肾病（BK virus-associated nephropathy，BKVAN）已日益成为肾移植术后移植肾丢失的重要原因，病毒尿症、病毒血症和BKVAN率分别为35-40%、11-13%和1-10%[1]，其导致的肾移植失败率，在24个月内可达到50%-80%[2]。肾移植术后BK病毒感染的治疗刻不容缓，本文就肾移植术后BK病毒感染的诊疗现况做一综述。

一、BK病毒的生物学及流行病学特点

人多瘤病毒1型，通常称为BK病毒，属多瘤病毒科，首次发现是1971年在苏丹肾移植受者的尿液中分离出的。其直径40-45nm，无包膜，呈二十面体，有一个由大约5000个碱基对组成的双环DNA链。BKV在普通人群中普遍存在，人与人之间的确切传播途径尚不清楚，最普遍的假设是通过呼吸道传播。血清学研究表明，原发性感染发生在儿童早期，年龄中位数为4-5岁，其血清流行率在4岁左右达到90%以上[3]。免疫功能正常者通常無症状，此后病毒在肾小管上皮等部位进入潜伏期。

二、BK病毒的病程进展

肾移植受者应用免疫抑制剂后免疫功能受损，BK病毒可能重新激活，引起病毒尿症、病毒血症、出现BKVAN，最终导致移植肾失功。BK病毒再激活最早可在受者尿液观察到诱饵细胞（病毒感染的尿路上皮细胞）或出现BK病毒DNA，称为BK病毒尿症，之后在受者血中检测到BK病毒称为BK病毒血症，95%的可检测病毒血症发生在移植后的前2年[4]，当病毒载量超过10000拷贝/mL时，应进行移植肾活检。

肾活检中发现病毒包涵体则高度提示BKVAN的诊断，根据Banff分类[5]，将多瘤病毒性肾病分为3个阶段：A级是指没有急性肾小管坏死的炎症改变;B级是指肾小管上皮细胞溶解和急性肾小管坏死;C级表现为间质纤维化。移植肾预后与病理严重程度相关，2年的移植肾存活率在A级为90%，而在B级和C级分别只有70%和50%[6]。

三、肾移植术后BK病毒感染的治疗

根据肾脏疾病改善全球预后组织（KDIGO）的建议[7]，BK病毒筛查应在移植术后3-6个月每月一次，然后每3个月进行一次，直到移植后第一年结束;如出现不明原因的血清肌酐升高和治疗后急性排斥反应，应增加频率重复检测;对尿液BK病毒阳性受者应进行为期2年病毒血症检测。

当病毒重新激活时，唯一推荐的治疗方法是减少免疫抑制，但同时应注意发生急性排斥反应的风险。一种常见的治疗方案是将钙调磷酸酶抑制剂剂量分1或2步减少25-50%，然后将抗增殖剂减少50%或停止使用抗增殖剂，同时降低皮质类固醇剂量[8]。

视患者病情可同时联合应用抗病毒药物。西多福韦是一种病毒DNA聚合酶抑制剂，对多种病毒病原体具有活性。但考虑到西多福韦的肾毒性，也可能导致葡萄膜炎和骨髓抑制，对其在肾移植受者中的应用应慎重。来氟米特是一种同时具有抗病毒和免疫抑制特性的药物，其抗病毒特性体现在DNA复制的抑制作用方面，免疫抑制活性来源于其抑制嘧啶合成的能力，导致细胞增殖减少。因此，来氟米特不应与其他抗增殖药物一起使用。静脉注射免疫球蛋白治疗BKVAN已表现出其免疫调节作用以及结合和清除病毒和细菌毒素的潜力[9]。氟喹诺酮是治疗常见细菌感染的最广泛使用的抗生素之一，但其对DNA拓扑异构酶II的作用也使其对多种非典型病原体以及几种病毒具有部分活性[10]。

总之，BK病毒携带状态在一般人群中普遍存在，如何科学有效监测肾移植术后BK病毒的激活，防止其病程演变导致移植肾丢失是目前移植界的关注热点，目前BK病毒的治疗手段仍较匮乏，寻求统一的诊治方案仍是今后的努力方向。

参考文献：

[1]Hirsch H H，et al.Prospective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal-transplant recipients[J].N Engl J Med，2002，347（7）：488-496

[2]Nickeleit V.Polyomavirus nephropathy in native kidneys and renal allografts：an update on an escalating threat[J].Transpl Int，2006.19（12）：960-973

[3]Laskin B L，et al.Antibodies to BK virus in children prior to allogeneic hematopoietic cell transplant[J].Pediatr Blood Cancer，2015.62（9）：1670-1673

[4]Hirsch H H，et al.Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation：interdisciplinary analyses and recommendations[J].Transplantation，2005279（10）：1277-1286

[5]Haas M，et al.Banff 2013 meeting report：inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions[J].Am J Transplant，201414.（2）：272-283

[6]Nickeleit V.Polyomaviruses and disease：is there more to know than viremia and viruria？[J].Curr Opin Organ Transplant，2015.20（3）：348-358

[7]Group.K D I G O K T W. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J].Am J Transplant，2009.9 Suppl3：S1-155

[8]Gonzalez S，et al.BK Virus Nephropathy in Kidney Transplantation：An Approach Proposal and Update on Risk Factors，Diagnosis，and Treatment[J].Transplant Proc，2015.47（6）：1777-1785

[9]Jordan S C，et al.Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients[J].Am J Transplant，2011.11（2）：196-202

[10]Lee B T，et al.Efficacy of levofloxacin in the treatment of BK viremia：a multicenter，double-blinded，randomized，placebo-controlled trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014.9（3）：583-589

作者简介：

刘斌，男，硕士研究生，研究方向：泌尿系肿瘤诊治及肾脏移植。

通讯作者：

周洪澜，男，博士研究生导师，主任医师，研究方向：泌尿系肿瘤诊治及肾脏移植。