阶梯式管理对院外晚期肝细胞癌患者服用仑伐替尼的影响

安林静，张 昕，黄加干，郝莉燕，黄 顺，沙花燕，杨 滢，王亚东，周渝霞

全球年新发肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者约85万例，我国占55.4%[1]。在我国，HCC的年死亡人数达42.2万，病死率为90.6%[1]。70%以上的HCC患者确诊时已处于疾病晚期，缺少有效治疗，预后差[2-3]。仑伐替尼是继索拉非尼之后的又一种治疗晚期HCC的一线用药，改变了晚期HCC患者的治疗。其引起的相关肝性脑病备受关注[4-5]，是影响晚期HCC患者，尤其是院外晚期HCC患者停用仑伐替尼的重要因素。阶梯式护理管理是院内有效护理的院外延伸，非常适用于院外晚期肿瘤患者的管理[6]。借鉴前期索拉非尼治疗HCC相关不良反应管理经验[7]，建立院外晚期HCC患者服用仑伐替尼治疗的新型阶梯式护理管理，以期减少因仑伐替尼相关肝性脑病中断或终止治疗事件，实现晚期HCC患者长期生存。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年12月—2018年12月，中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤中心收治的60例进展期HCC患者为研究对象。依据HCC巴塞罗那分期标准，对放射影像学确诊为HCC的患者凡具备以下任一项即确诊为进展期HCC：①有血管侵犯；②有淋巴结转移；③有肝外转移[8]。入选标准：①根据实体瘤疗效评价标准[9]至少有1个能测量的靶病灶的进展期HCC患者；②美国东部肿瘤协作组体力状况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）评分＜2；③Child-Pugh A 或 B，且血胆红素＜51.3 μmol/L，ALT及AST水平为5倍正常值以内；④空腹血氨＜40 μmol/L；⑤预计生存时间≥12周。排除标准：①终末期肝硬化（Child-Pugh C）；②共存其他恶性肿瘤。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法 阶梯式护理管理以问题为中心，以多学科护理管理为要义，以效果评估为重点，形成规范推广应用，是程序护理的发展。

本研究采用随机数字表法将患者按1∶1的比例分为阶梯式护理管理组（n=30）和家庭管理组（n=30）。所有患者均接受仑伐替尼标准治疗（8 mg/次，口服，1次/d）满12周。仑伐替尼相关肝性脑病评价参照NCI-CTCAE version 3.0标准[11]和肝硬化肝性脑病诊疗指南[12]。治疗12周内每天测1次血压和2次神经认知功能，每周检查1次血氨，血常规，尿蛋白和血生化，每8周复查腹部增强CT扫描或MRI。主要终点是进展期HCC患者接受仑伐替尼治疗12周内发生显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy, OHE）而中断或终止治疗事件；考虑观察时间略短难观察出主要终点的差异性，设立次要终点，包括发生隐匿性肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy,MHE），首次出现肝性脑病时间和仑伐替尼剂量调整。

1.2.1 构建阶梯式护理管理 多学科护理管理团队由1名肿瘤科专家，1名肝病专家，1名心理医师及4名临床护师组成。阶梯式护理管理步骤：评估、制定方案目标、选择方法和策略、制定方案组成部分、规划实施和评估干预。以微信视频、语音、文字和图片完成闭合环院外晚期HCC患者服用仑伐替尼相关肝性脑病护理管理，具体流程如图1所示。

图1 阶梯式护理管理流程Figure 1 Flow chart of step-wise nursing management

1.2.2 神经认知功能测定 Stroop APP[13]是被广泛接受的开放神经认知功能软件，可通过记录识别彩色字段和书写颜色之间的干扰反应时间评估精神运动速度和认知灵活性，进而评价患者神经认知功能障碍程度，确定肝性脑病程度。管理护士协助每位参加本研究的阶梯式护理管理组患者手机安装Stroop APP，并对患者及其家属进行2次模拟培训，使其熟练掌握该软件的使用规范，确保测试结果真实有效。患者使用该软件进行神经认知功能测定，2次/d。测定后将结果截屏，由患者或家属通过微信发给管理护士。然后再由管理护士将测试结果提交多学科护理管理团队进行判断、分析。

1.2.3 干预策略 多学科护理管理团队根据患者临床及测试信息评估患者是否发生肝性脑病，根据肝性脑病级别给出相应护理干预措施。再由管理护士通过微信传递给患者或家属，指导患者或家属完成护理干预，并进行结果评估。

仑伐替尼剂量调整：根据仑伐替尼相关肝性脑病级别调整剂量。Ⅰ级肝性脑病（连续2 d Stroop APP测试结果为MHE），仑伐替尼剂量不调整，给予肝性脑病一级预防；Ⅱ级肝性脑病，给予肝性脑病一级预防后仍连续3 d Stroop APP测试结果为MHE时，仑伐替尼剂量改为4 mg，1次/d，待毒性反应恢复到0～Ⅰ级MHE，恢复仑伐替尼剂量8 mg，1次/d；Ⅲ级肝性脑病（OHE）停用仑伐替尼，及时给予肝性脑病二级预防，待毒性反应恢复到Ⅰ～Ⅱ级MHE再恢复仑伐替尼剂量 4 mg，1次/d。

肝性脑病一级预防[12]：重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预，指导患者，少食多餐，避免摄入过量高蛋白饮食，调节肠道微生态，减少氨的吸收，给予乳果糖15～30 ml，2～3次/d，以每天2～3次软便为宜。肝性脑病二级预防[12]：重点是对患者及其家属做好健康教育，告知OHE特别是MHE的潜在危害，并使其了解肝性脑病的诱因，控制血氨升高及调节肠道微生态。

Ⅰ级肝性脑病给予肝性脑病一级预防；Ⅱ级肝性脑病给予肝性脑病一级预防联合调整仑伐替尼剂量；Ⅲ级肝性脑病（OHE）停用仑伐替尼联合肝性脑病二级预防，实施“三防三护”。三防即防走失，防伤人，防自残；三护即床档，约束带（家属签知情同意后），乒乓球手套，密切观察患者性格和行为，意识和神志，神经精神症状及体征改变。病情发生恶化时及时送医院抢救治疗。

1.3 统计学处理 数据处理和统计分析采用SPSS 23.0软件，符合正态分布的计量资料用±s表示，2组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况 患者入组前血氨水平均正常，无肝性脑病病例。阶梯式护理管理组和家庭管理组患者男女比例分别为2.0∶1和2.3∶1。疾病特征如：总胆红素，Child-Pugh分级，HCC病因，血氨和ECOG PS评分均衡，慢性乙型肝炎患者占比分别为70.0%和66.7%，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。详情参见表1。

表1 2组晚期HCC患者基本情况Table 1 Baseline information of advanced HCC patients in 2 groups

2.2 肝性脑病发生情况 阶梯式护理管理组和家庭管理组患者服用仑伐替尼12周内肝性脑病诊断率分别为60.0%和20.0%，2组之间不同程度的肝性脑病构成比差异具有统计学意义（χ2=10.000，P=0.002）。阶梯式护理管理组以发生MHE为主（53.3%），而家庭管理组仅能发现OHE（20.0%）。阶梯式护理管理组患者血氨水平为（59.2±39.8）μmol/L，明显低于家庭管理患者的（88.4±66.9）μmol/L（P＜0.05）。详情参见表2。

表2 院外晚期HCC患者服用仑伐替尼出现肝性脑病情况Table 2 Incidence of hepatic encephalopathy in patients with advanced HCC taking lenvatinib out of hospitals

2.3 仑伐替尼剂量调整及停药情况 阶梯式护理管理组中18例有神经认知功能障碍患者经有效护理干预仅6例发展为Ⅱ级肝性脑病，对仑伐替尼服用剂量进行调整后，2例发展为Ⅲ级肝性脑病（OHE）停用仑伐替尼。家庭护理组中无仑伐替尼剂量调整患者。阶梯式护理管理组中停止服用仑伐替尼治疗患者占6.7%，93.3%的患者坚持长期服用仑伐替尼；而家庭管理组中停止服用仑伐替尼患者占20.0%，坚持长期服用仑伐替尼治疗患者达80.0%。详情参见表3。

3 讨 论

肿瘤患者院外护理管理，尤其是晚期肿瘤患者院外护理管理一直是肿瘤护理管理干预研究的热点。有文献报道给晚期肿瘤患者提供系统性护理管理干预如：每天2次电话询问，解惑，心理安抚和鼓励等较单独服药治疗的晚期肿瘤患者生存期明显延长[10]。仑伐替尼是治疗晚期HCC的一线用药，一项Ⅱ期临床研究报道肝性脑病是服用该药常见的严重不良事件，发生率为11%[5]，是影响晚期HCC患者，尤其是院外晚期HCC患者停用仑伐替尼的重要因素。

表3 院外晚期HCC患者服用仑伐替尼治疗剂量调整情况[例(%)]Table 3 Dose adjustment of patients with advanced HCC taking lenvatinib out of hospitals[cases(%)]

本研究将院内行之有效的防治肝性脑病的护理管理措施向院外延伸，以微信为载体建立了闭合式阶梯护理管理模式。研究显示，阶梯式护理管理组具有早期发现肝性脑病（尤其是MHE）的特点，经过科学有效的护理干预使OHE发生率（6.7%）明显低于家庭管理组（20.0%）。

分析阶梯式护理管理显著优于家庭管理的关键是引入智能化神经认知功能障碍评估软件，患者自己或通过家属帮助能够轻松完成复杂的传统神经认知功能障碍评价，为极早发现MHE，提供帮助。其次，访视护士通过微信与患者交流建立闭合式反馈环，可第一时间获取患者使用仑伐替尼治疗产生不良反应的信息以及传统神经认知功能障碍评价，上传给多学科护理管理团队，使多学科护理管理团队能够极早发现MHE，并制定出科学的护理干预措施，最大限度控制不良反应的发展，减少因OHE而中断或停止仑伐替尼治疗的病例，最大程度的延长晚期HCC患者院外服用仑伐替尼的时间。同时也可以帮助患者答疑解惑和给予积极的鼓励与心理安抚，使晚期HCC患者在院外接受仑伐替尼治疗时没有孤独无助的感觉，这也是帮助患者坚持长期治疗不中断的另一重要因素。

而家庭管理组仅进行日常看护，对于MHE未能及早发现，错失早期给予有效护理干预和及时调整仑伐替尼剂量的机会，导致6例患者出现OHE，停用仑伐替尼，同时也没有对OHE患者给予有效的“三防三护”，造成送医院抢救治疗的6例患者中，有1例因OHE出现严重神经精神症状在家跌伤。

本研究结果表明阶梯式护理管理有效的利用互联网，将传统复杂的神经认知功能测试通过Stroop APP软件变得简单、易行地应用到晚期肝癌院外护理管理中，是院内护理向社区及家庭护理延伸的有益实践；阶梯式护理管理晚期HCC患者院外服用仑伐替尼治疗的最大亮点是可及早发现MHE，及时给予相应护理干预，如肝性脑病的一级预防和二级预防及临床护理肝性脑病的“三防三护”，融入院外晚期HCC服用仑伐替尼相关肝性脑病患者家庭，有效地减少了发生OHE的病例。

本研究证实阶梯式护理管理院外晚期HCC治疗是延长患者生存期的必要手段。探索操作性强，效果好，建立和推广有效院外晚期肿瘤护理管理模式是未来研究的方向之一。