精神专科儿童青少年患者抗精神病药物的用药分析研究

马 燕，杜亚松，李方捷，李 红，钱 昀，江文庆，赵志民，毛叶萌

0 引言

儿童精神障碍是发生于儿童和少年期(18岁以下)的各种行为异常和精神疾病。儿童期发病的精神障碍及其治疗日益受到重视，由于儿童的生理发育、认知发育、情绪、环境、对药物的认识及对治疗的理解与成人不同，因此，在治疗过程中，药物种类的选择、剂量滴定和药物不良反应方面会有所区别。近年来，新型的抗精神病药物以其效能较高、不良反应较少的独特优势而备受关注。基于对儿童用药风险评估的原因，目前，各种新型抗精神病药物治疗儿童精神障碍的临床研究尚缺乏包括剂量观察试验在内的大样本且控制良好的研究，许多结果难趋一致。因此，为探讨精神专科儿童患者抗精神病药物的临床用药情况，包括药物选择、剂量、药物不良反应和联合用药等，本课题拟对我院住院儿童精神分裂症患者的非典型抗精神病药物使用情况进行调查研究，旨在更好地为临床合理选择安全有效的药物提供参考依据，保证儿童患者用药安全。

1 资料和方法

1.1 研究对象 病例选自我院儿少科病房住院患者(≤18岁)，符合ICD-10精神分裂症的诊断标准。排除共病情况和慢性躯体疾病者。共入组90例患者，男44例(48.9%)，女46例(51.1%)。年龄12～18岁，平均年龄(14.78±1.81)岁。病程1～64个月，平均病程(45.6±14.6)个月。平均住院天数(45.56±14.56) d。

1.2 方法 在自然状态下收集儿童青少年精神分裂症患者使用非典型抗精神病药物的情况，进行统计分析，了解儿童精神分裂症患者抗精神病药物使用的有效性和安全性。

1.2.1 评定方法 在治疗前及治疗后第1、2、4、6、8周，分别采用简明精神病评定量表(BPRS)和不良反应量表(TESS)评定。临床疗效根据BPRS减分率判定：减分率>50%为显效，50%～25%为有效，<25%为无效。

1.2.2 临床实验室检查 治疗前和治疗后每4周进行血尿常规、肝功能、心电图等检查。

2 结果

2.1 疗效(BPRS评分)比较 临床疗效根据BPRS减分率判定，患者出院时临床显效24例(26.7%)，有效49例(54.4%)，无效17例(18.9%)。90例患者治疗前后BPRS评定及分量表比较见表1。由表1可见，治疗后BPRS总分、因子分评分与治疗前相比均有减少。BPRS总分，因子分1、4、5评分在第1、2、4、6、8周均逐渐减少，而因子分2、3评分在第1、2、4、6周均逐渐减少，第8周略有增加。

2.2 非典型抗精神病药与其他精神科药物(包括抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、心境稳定剂、镇静催眠药)联合使用情况 见表2、表3。

住院期间，联合或换用精神科药物品种数≥3种的有64例(占71.1%)。出院时使用精神科药物品种数1种的有34例(占37.78%)，2种的有49例(54.44%)，3种的有7例(7.78%)。出院时单用抗精神病药有34例(占37.78%)，2种抗精神病药联用有38例(占42.22%)，1种抗精神病药联合使用1种抗抑郁药或心境稳定剂有11例(占12.23%)，2种抗精神病药联用1种抗抑郁药有7例(占7.78%)。

2.3 住院期间抗精神病药物的使用剂量情况 在住院治疗期间，主要使用的非典型抗精神病药有奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氯氮平和帕利哌酮等药物。用于治疗儿童青少年精神分裂症的抗精神病药临床使用最大剂量，与欧盟批准的最大剂量(成人)相比，奥氮平、喹硫平有所增加；与NICE推荐最大剂量相比，奥氮平、阿立哌唑、利培酮均有增加，其他药物没有规定最大剂量范围；而Maudsley精神科处方指南中的剂量范围主要是以药物血药浓度变化来调整药物剂量。见表4。

表1 患者治疗前后BPRS总分、因子分评分比较

表2 患者住院期间和出院时精神科药物的使用情况(例，%)

表3 患者出院时精神科药物联合使用情况

2.4 不良反应 以TESS量表评定药物不良反应。住院治疗期间，抗精神病药引起的药物不良反应主要以锥体外系反应(14.15%)、垂体泌乳素升高和闭经(10.85%)、心电图异常(8.02%)、便秘(5.19%)、肝功能异常(4.25%)为主。其中，抗精神病药使用例数和不良反应发生率分别为：阿立哌唑34例(20.59%)，奥氮平59例(50.85%)，利培酮46例(76.09%)，喹硫平23例(26.09%)，氟哌啶醇50例(24%)。见表5。

表4 儿童青少年患者住院期间使用抗精神病药物剂量范围

注：治疗过程中有抗精神病药物联合使用情况，故总例数>90例；“—”目前没有儿童用药数据；#：《Maudsley精神科处方指南》

表5 抗精神病药物治疗期间ADR发生率比较(例)

注：治疗期间有联合使用情况，故发生总的不良反应例数大于样本数

3 讨论

由于儿童青少年处于生长发育过程，需考虑患者的特殊生理和发育情况，然而儿童青少年抗精神病药物用药原则基本上同成年人相似。目前对于儿童青少年精神分裂症患者临床治疗的循证依据较少，尤其是抗精神病药联合使用和剂量范围。

本文研究中，在儿童青少年精神分裂症患者治疗中，以非典型抗精神病药利培酮、奥氮平、阿立哌唑和喹硫平治疗为主，联合用药主要是抗精神病药、抗抑郁药和心境稳定剂。

本研究发现，非典型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。临床疗效根据BPRS减分率，患者出院时有效73例(81.1%)，无效17例(18.9%)。而BPRS总评分，因子分1、4、5评分随治疗时间的延长逐渐减少，因子分2、3评分在治疗第8周未见减少，略有增加。由于入组患者在住院治疗期间有脱落[第1周(90例)，第2周(86例)，第4周(76例)，第6周(62例)，第8周(31例)],故可能会影响BPRS总评分和各项因子分。还可能与患者用药剂量大、联合用药等情况有关，导致患者动作迟缓、情感平淡和定向障碍，故在治疗过程中，尤其是多种药物联合治疗和大剂量治疗时，需要对患者病情症状进行评估，调整药物剂量。

对于难治性精神分裂症的儿童青少年患者，为增效联合使用抗精神病药，需要仔细评估，根据其特殊生理和发育特征，避免药品不良反应的风险和潜在的药物相互作用，增加用药依从性。

在儿童青少年精神科处方中，由于治疗药物品种少，超说明书用药是一个常见而重要的问题，对于一些抗精神病药物，尽管已被批准用于儿童，但测试的剂量范围往往低于成人注射中规定的剂量范围，并且在更高剂量下的效果尚未确定[3]。在本研究中，非典型抗精神病药的最大治疗剂量与欧盟批准(成人)和NICE(儿童青少年)推荐的最大剂量范围略有区别，阿立哌唑、利培酮和喹硫平的最大剂量范围比NICE推荐剂量大，奥氮平和喹硫平的最大剂量范围比欧盟批准剂量大。大剂量的药物治疗可能引起较多药物不良反应，从而导致患者用药依从性差，故儿童青少年精神分裂症的药物治疗过程中，可通过药物血药浓度[4-7]、药物基因检测的结果来综合评估，确定或调整抗精神病药物的剂量。

尽管与经典抗精神病药相比，非典型抗精神病药引起锥体外系反应(Extrapyramidal symptoms，EPS)风险较低，但其导致代谢障碍的风险较高，需平衡两者之间的利弊，尤其是有体重增加、血脂异常和糖尿病不良反应的儿童青少年患者[8-11]。有报道，儿童青少年的抗精神病药物治疗效果与成人类似，但其不良反应(尤其是体重增加)的发生率是增加的[12]。临床观察中，由于患者多存在抗精神病药联合使用或交叉用药的情况，所以不良反应的发生率较高。患者在住院期间使用抗精神病药不良反应发生率较高的是利培酮(在利培酮组中占76.09%)、奥氮平(在利培酮组中占50.85%)；喹硫平和阿立哌唑组不良反应发生率较低。但由于存在抗精神病药物联合使用情况，有部分不良反应是重复计算，也提醒临床，在抗精神病药联合使用过程中，需注意药品不良反应的发生。住院期间较常见的药品不良反应是锥体外系反应、垂体泌乳素升高、心电图异常、便秘和肝功能异常。

在儿童青少年精神分裂症治疗过程中，药物加量或联合用药时，需注意这些常见的不良反应，在用药前需对患者进行评估，并监测体重、代谢、内分泌等相关指标的基线水平，及早发现和避免可能发生的不良反应。尽量单一用药、缓慢加量，避免不良反应的发生，提高患者用药依从性。

综上所述，儿童青少年精神分裂症患者的药物治疗尽量单一用药，对于急性期、交叉换药期间，可短暂联合使用其他抗精神病药物、抗抑郁药、心境稳定剂，但必须根据患者的病情和不良反应发生情况及时减少药物品种数，避免患者服药依从性差，导致病情复发。而用药剂量还需要大样本量、可靠的研究找出适合我国儿童青少年患者的剂量范围，在治疗过程中，可以通过患者的疗效和药品不良反应情况来调整药物剂量，避免药物剂量过大，从而引起药品不良反应，降低患者用药依从性。