依达拉奉对老年髋关节置换术患者POCD的预防作用及其对脑损伤相关蛋白的影响

向继林，姚 富，张 宇，杨 波，税云华，江 雪

0 引言

术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指术前不存在精神异常症状的患者，在接受手术麻醉后，出现精神错乱、记忆力减退、焦虑甚至是人格改变的现象，是围术期严重的并发症[1-2]。POCD可以发生在各个年龄段，但以65岁以上老年患者多见，且影响更严重[3]。依达拉奉是一种低分子量神经保护药物，在脑保护中具有一定的疗效[4-5]。本研究前瞻性观察了依达拉奉对老年髋关节置换术患者POCD的预防作用及其对S100-β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 对象及分组 经我院伦理委员会批准同意，选取2017年12月至2018年11月我院收治的80例老年髋关节置换术患者作为研究对象。患者年龄65～81岁，平均年龄(72.65±4.99)岁。纳入标准：①患者年龄≥65岁；②首次行髋关节置换术患者；③美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级。排除标准：①患者合并严重的肝肾功能障碍；②患者术前简易精神状态检查量表(Mini-mental state examination，MMSE)评分≤23分；③患者既往存在精神病史或家族史；④患者近期服用依达拉奉；⑤对依达拉奉过敏或不能耐受者。根据随机数字表原则，将所有患者分为2组，每组40例。对照组，男13例，女27例，平均年龄(72.40±5.38)岁，麻醉时间(152.38±15.95) min，手术时间(95.80±17.71) min，术中出血量(101.43±62.12)ml；观察组，男16例，女24例，平均年龄(72.90±4.62)岁，麻醉时间(151.38±14.66) min，手术时间(91.53±18.92) min，术中出血量(105.98±63.50)ml。两组患者性别、年龄、麻醉时间、手术时间、术中出血量等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 所有患者常规术前禁食8 h，禁饮4 h，患者入室后，均予以静脉滴注钠钾镁钙葡萄糖注射液。观察组患者给予依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，批号：20170911，5 mg/ml) 30 mg，配以100 ml生理盐水中静脉滴注，20 min内滴完，对照组患者仅静脉滴注生理盐水100 ml。随后，所有患者进行超声引导下髂筋膜阻滞(0.2%罗哌卡因30 ml)，留管术后镇痛，随后进行麻醉诱导：咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，批号：20171113，10 mg/2 ml) 0.03 mg/kg，静脉推注；丙泊酚(西安力邦制药有限公司，批号：H20040300，10 g/50 ml) 1.5 mg/kg，静脉推注；芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：20170830，0.1 mg/2 ml) 3 μg/kg，静脉推注；顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20171111，10 mg) 0.16 mg/kg，静脉推注。肌松满意后，放入单腔喉罩，连接呼吸肌行机械通气，潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12次/min。麻醉维持：七氟醚(1%)、丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：20171057，1 mg) 0.1～0.3 μg/(kg·min)，间断静脉推注阿曲库铵。手术结束后，所有患者给予髂筋膜自控镇痛[舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：20171107，50 μg/ml) 2 μg/kg，昂丹司琼(哈尔滨三联药业股份有限公司，批号：20170804，8 mg/4 ml) 24 mg]。

1.3 观察指标

1.3.1 MMSE量表评分 该量表包含4个维度，30道题目，回答正确计1分，回答错误不计分，每次测量时间在10 min以内，量表满分30分，分数越低表示认知功能缺损越严重[6]。

1.3.2 POCD发生率 以T0～T2MMSE量表评分差值≥2分，且T2MMSE量表评分<24分记为发生POCD[7-8]。POCD发生率=POCD发生例数/总样本数×100%。

1.3.3 S100-β蛋白、NSE、GFAP水平 采用酶联免疫分析法(ELISA)测定患者血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。人S100-β蛋白ELISA检测试剂盒(CAS#20170839)购于北京雅安达生物技术有限公司，人NSE ELISA检测试剂盒(CAS#JL20171056)购于上海江莱生物科技有限公司，人GFAP ELISA检测试剂盒(CAS#YM-T1712)购于上海远慕生物科技有限公司。于清晨抽取患者肘静脉血10 ml，离心(3 000 r/min，半径15 cm) 10 min，仔细收集上清，严格按照试剂盒说明进行操作。于术前24 h (T0)、术后24 h (T1)、术后7 d (T2)重复测量MMSE量表评分。于T0、T1重复测量S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。

2 结果

2.1 两组患者MMSE量表评分比较 两组患者T0时MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者T1、T2时MMSE评分均低于T0时，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较 两组患者T0时S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者T1时S100-β蛋白、NSE、GFAP均高于T0时，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者POCD发生率比较 观察组患者POCD发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

POCD是老年患者手术麻醉后常见的并发症，目前POCD发生的机制尚不明确[9]。研究显示，血清中脑损伤相关蛋白指标的差异可以反映出神经受损程度，与POCD发生密切相关，这些脑损伤相关蛋白主要包括S100-β蛋白、NSE和GFAP[10-11]。依达拉奉是一种小分子量神经保护药物，具有很好的脂溶性，能够通过血脑屏障，起到降低氧自由基水平、改善神经功能损伤的作用[12-13]。基于此，本研究观察了依达拉奉对于老年髋关节置换术患者POCD的预防作用及其对S100-β蛋白、NSE和GFAP的影响。

本研究发现，老年髋关节置换术患者术后24 h、7 d，其MMSE评分均较术前24 h有所降低，表明手术、麻醉可对老年患者认知功能产生一定的影响，与既往研究结果一致[14]。麻醉前预先给予依达拉奉的观察组患者，尽管其术后MMSE评分也有所降低，但高于未给予依达拉奉的对照组患者。结果显示，依达拉奉可有效减少患者认知功能受损。类似的研究[15]也得出了相同的结果，这可能是因为依达拉奉可提高脑组织氧饱和度，以减轻神经缺血缺氧[16]，进而提高患者MMSE评分[17]。

本研究观察了两组患者POCD发生率，结果显示，观察组患者POCD发生率低于对照组。两组患者POCD发生率均低于以往国内外研究[18-19]报道，这可能是由于POCD诊断标准不同所致。最近的“建议”认为，应以围术期神经认知紊乱(Perioperative neurocognitive disorders，PND)来取代原有的POCD概念，并将PND分为轻度神经认知紊乱(Mild NCD)和严重神经认知紊乱(Major NCD)[20]，但诊断的量表仍然是一个问题。由此可见，对于认知功能受损的诊断仍缺少一个公认的评价标准。在不同诊断标准条件下，其观察到的发生率也不尽相同。

同时，本研究显示，两组患者手术后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP均高于术前24 h，但观察组患者手术后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP低于对照组。既往研究认为，尽管血清S100-β蛋白作为POCD外周血特异性标志物，且NSE在预测POCD敏感性上不甚理想，但二者可在一定程度上反映出神经功能受损程度[21]。当中枢神经受损时，GFAP可透过血脑屏障释放至外周血，其对POCD的诊断敏感性较好[22]。本研究同时观察了上述3个指标，均提示依达拉奉可降低由手术麻醉引起的S100-β蛋白、NSE、GFAP升高。但其中的机制还需深入研究。

表1 两组患者MMSE量表评分比较(分)

表2 两组患者S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比较

注：与T0时比较，**P<0.01

表3 两组患者POCD发生率比较[例(%)]

综上所述，麻醉诱导前静脉给予依达拉奉可降低老年髋关节置换术患者POCD发生率，改善MMSE评分，降低血清S100-β蛋白、NSE、GFAP增幅。由于本研究纳入样本较少，有可能造成一定的结果偏倚；另外，相对于最新的“建议”，本研究观察时间较短。在今后的研究中，应扩大样本，延长观察时间，以完善研究结果。