急性脑梗死患者血清BDNF、IL-6 和TNF-α含量与血管性认知障碍关系的临床分析

欧春影 李传玲 安晓雷 李晓宾 郭靖 许可

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是由脑血管病及血管危险因素引起认知功能损害的综合征，是至今唯一可防治的痴呆[1-3]。早期预防、治疗可减少血管性痴呆的发生。脑梗死是VCI的重要病因[4]。患者发生脑梗死时，当病变发生、发展，其血清中相关指标会也会出现明显异常。脑梗死患者可以伴有认知障碍，其可能与血清中的相关指标有关。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）促进神经细胞生长、分化，从而改善学习、记忆、认知行为。有研究表明炎症过程参与认知障碍的形成[5]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是促炎因子，可作为判断脑梗死病情、预测预后的重要标志物[6,7]。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）具有促进炎症反应及神经毒性的作用，是造成脑细胞损伤的主要原因[8]。因此，本文旨在研究急性脑梗死后BDNF、IL-6、TNF-α 与VCI 的关系，为脑梗死后VCI 的转归影响因素及早期治疗提供一定的理论依据。

资料与方法

一、研究对象

收集自2016 年7 月至2017 年1 月在徐州市中心医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者142例，为研究组。纳入标准：（1）影像学证实存在急性脑梗死的患者，并且排除可导致痴呆的其他脑部病变；（2）急性梗死7 d 以内的患者；（3）符合第四届全国脑血管病学术会议制度的急性脑梗死诊断标准。排除标准：MoCA 评分≥26 的患者；精神症患者；失语、失明、耳聋患者；伴有恶性肿瘤；伴有内分泌异常患者；排除血糖、血压控制不佳者；排除心衰患者；排除感染及免疫病患者。同期无器质性病变的体检者40例为对照组，排除标准同上，其中男性22 例，女性18 例，年龄（59.92±8.65）岁。本研究经徐州市中心医院伦理委员会的批准，在取得患者的知情同意后入组。

二、一般资料

入组的患者，先进行简易精神状态检查表（minimental state examination，MMSE）评分，后进行蒙特利认知评分量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分。MMSE＜27 分提示认知障碍，MoCA＜26分提示认知障碍。患者入院及脑梗死后3 个月采用MMSE、MoCA 量表进行评分，受教育年限≤12 年的患者，加1 分校正受教育程度的偏倚；评分＜26 分为认知障碍，≥26 分为认知功能正常。VCI 的诊断标准根据2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南[9]。

三、标本采集与测定

2 组患者均在入院时空腹抽血，研究组于急性期、恢复期及脑梗死后3 个月均空腹抽血，室温放置30 min，低温分离（4℃，1760 g，10 min）取上清液。采用酶联免疫吸附法检测BDNF、IL-6 及TNF-α 的浓度，按照试剂盒（BDNF 试剂盒购自德国Acris 公司；IL-6、TNF-α 试剂盒购自美国eBiosciene 公司）的操作说明严格进行实验。每份血清均检验3 次，然后取其平均数据。

四、统计学分析

数据采用SPSS17.0 软件进行数据分析，年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、血清BDNF、IL-6、TNF-α的含量以均数±标准差（Mean±SD）表示。非认知障碍组与认知障碍组血清BDNF、IL-6、TNF-α 的含量采用独立样本t 检验对各个变量进行差异性检验，对照组、非认知障碍组、认知障碍组之间的年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖采用单因素方差分析。男女比例以例数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料比较

急性脑梗死患者142 例，观察3 个月后，113 例患者未认知功能障碍，为非认知障碍组；29 例患者发生认知障碍，为认知障碍组。对照组40 例。非认知障碍组、认知障碍组、对照组在性别、血糖、血压等差异无统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表1。

表1 3 组一般情况的比较（Mean±SD）

二、急性脑梗死组各时间段与对照组BDNF、IL-6、TNF-α 比较

急性脑梗死患者在急性期、恢复期的BDNF、IL-6、TNF-α 均高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；急性脑梗死患者在脑梗死后3 个月的BDNF、TNF-α 高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）；急性脑梗死患者在脑梗死后3 个月的IL-6 高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。具体数据见表2。

表2 研究组各时间段与对照组BDNF、IL-6、TNF-α比较（Mean±SD）

三、非认知障碍组和认知障碍组患者各时间段BDNF、IL-6、TNF-α 的比较

非认知障碍组在急性期BDNF 高于认知障碍组，差异无统计学意义（P＞0.05）；在恢复期和脑梗死后3 个月高于认知障碍组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。非认知障碍组在急性期、恢复期及脑梗死后3 个月的IL-6 均低于认知障碍组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。非认知障碍组在急性期、恢复期的TNF-α 低于认知障碍组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；在脑梗死后3 个月低于认知障碍组，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表3。

讨论

随着老龄化的不断增加，脑梗死的发病率呈上升趋势，其成为重要的公共卫生问题。研究表明脑梗死是导致VCI 的重要病因[1]。脑梗死后神经元变性坏死，破坏白质纤维，中断对侧脑部神经传导束，导致VCI。Pendlebury 和Rothwell[4]的研究表明，脑卒中后认知障碍的发病率达26.3%～31.8%。VCI 患者的社会适应能力、生活质量和神经功能康复，给患者和家庭带来巨大的精神痛苦和经济负担。VCI 是现唯一可防治的痴呆，因此，早期的预防、诊断尤为重要，但是缺乏早期诊断及预测的有效指标。本研究结果显示脑梗死后BDNF、IL-6 及TNF-α 均高于正常对照组；急性脑梗死患者在急性期、恢复期的BDNF、IL-6、TNF-α 均高于对照组。脑梗死后脑组织的缺血缺氧，导致一系列的病理生理反应，IL-6、TNF-α、BDNF 等细胞因子的表达呈动态变化。有研究表明BDNF、IL-6、TNF-α 参与脑梗死后VCI 的发病过程，且水平与病变严重程度密切相关[10-13]。因此本研究动态观察脑梗死后BDNF、IL-6、TNF-α 的变化，观察其与脑梗死后VCI 的关系。

表3 不同预后急性脑梗死患者各时间段BDNF、IL-6、TNF-α 的比较（Mean±SD）

BDNF 属于碱性蛋白质，在调节神经元生长上起到重要作用，主要分布在中枢神经系统，其中大脑皮层及海马含量最高。研究表明BDNF 促进脑梗死后神经元的恢复，对脑梗死后的学习及记忆也有帮助[14]。脑梗死后神经元遭受缺血、缺氧、氧化应激及炎症损伤时，BDNF 与其受体结合，通过抗氧化、自噬、抗凋亡等途径保护神经元，提高机体的适应性，促进海马神经的再生，从而增强机体的认知和神经保护功能[15,16]。本研究中，非认知障碍组在急性期BDNF 高于认知障碍组，差异无统计学意义（P＞0.05）；在恢复期和脑梗死后3 个月高于认知障碍组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。BDNF 在恢复期达到高峰，提示BDNF 可能参与脑卒中后的VCI 的病理过程，与国内张雪红等[10]研究结果一致。BDNF 参与脑梗死后VCI 的病理过程，且BDNF 在脑梗死后VCI有保护作用。

VCI 的发病机制尚没有完全清楚，目前认为与炎症反应、自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性和细胞凋亡等有关。炎症反应在脑卒中后认知障碍和血管性痴呆的病情进展中具有重要的位置[5]。因此，炎症反应在VCI 的发病过程中受到重视，炎症反应的过度表达会加重脑组织损伤。脑组织缺血时，周围神经元及内皮细胞激活后释放大量的炎症因子IL-6 及TNF-α[17]。柴伟等[18]研究表明IL-6 及TNF-α 脑脊液中的表达水平可以反应VCI 的严重程度。IL-6 由噬细胞及淋巴细胞分泌，在急性炎症反应中有促炎作用。Kamnaksh 等[19]研究表明，中老年人海马灰质的体积与血浆中IL-6 的浓度呈负相关，提示着炎症可能通过IL-6 作用于海马，导致海马灰质的体积减少，对认知功能产生不利影响。海马体积的减少是VCI 的一个重要指标。TNF-α 是单核因子，主要由巨噬细胞及单核细胞产生，是促使炎症的调节因子，介导凋亡通路，促发缺血后细胞的凋亡，触发炎症级联中位于中心位置，可诱导IL-8、IL-6 等细胞因子的产生，造成脑损伤的加重和梗死区域体积的扩大[11]。TNF-α 在VIC 和阿尔茨海默病患者脑脊液中表达增高，提示可能参与认知功能及痴呆的病理过程[12,13]。急性脑梗死后IL-6 及TNF-α 通过血脑屏障进入血液循环，从而血清中的炎症因子增高。IL-6 及TNF-α均是炎症因子，炎症反应损伤内膜，导致髓鞘脱失，神经功能损伤，从而导致认知功能的损伤[20]。本研究显示，与对照组相比，急性脑梗死后血清IL-6 及TNF-α 水平升高；说明脑梗死后IL-6 及TNF-α 通过血脑屏障，导致血清中IL-6 及TNF-α 增加；与非认知障碍组相比，认知障碍组IL-6 及TNF-α 水平含量较高，且差异具有统计学意义，提示IL-6 及TNF-α可能参与脑卒中后的VCI 的病理过程，IL-6、TNF-α在脑梗死后VCI 可能存在负作用。

综上所述，BDNF、IL-6、TNF-α 参与急性脑梗死后VCI 的病理生理过程，BDNF 在脑梗死后VCI 有保护作用；IL-6、TNF-α 在脑梗死后VCI 可能存在负作用。这一结论为早期诊断VCI 提供一定的生物学指标，具有一定的临床应用价值。