他克莫司联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎临床效果观察

赖 勤 田 畔 吴爱瑜

福建医科大学附属龙岩第一医院血液风湿科，福建省龙岩市 364000

类风湿关节炎是一种以侵袭性、对称性、多关节受累为特征的关节炎症，可导致患者关节功能障碍和关节畸形，可累及肾脏、心脏、呼吸系统、神经系统等多个器官和组织，是一种慢性的系统性疾病，严重影响着患者的日常活动能力和身体健康[1]。该疾病高发于女性群体中，其主要临床症状有低热、易疲乏、体重降低、晨僵等。目前，临床治疗该疾病通常以抗风湿药物、非甾体类抗炎药物等[2]。在该疾病患者中，有部分对于药物的反应较差，经过长期治疗后病情无明显改善甚至进行性发展，因此被称为难治性类风湿关节炎(RRA)。为探析治疗RRA的有效方案，本文采用他克莫司和甲氨蝶呤对患者进行联合治疗，现作以下报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2016年8月—2018年7月在我院选取62例RRA患者，依据患者入院时间先后将其平均分为研究组(31例)与参照组(31例)。纳入标准：患者均符合类风湿关节炎相关诊断标准；采用慢作用药、激素等药物治疗的效果不明显或无效；病程>1年，且患者知情并自愿参与本次研究。排除标准：存在重要脏器功能不全的患者；合并血液疾病的患者；妊娠期及哺乳期妇女。研究组中有男7例，女24例；年龄26～61岁，平均年龄(41.23±3.15)岁；病程1～10年，平均病程(4.02±1.16)年。参照组中有男8例，女23例；年龄28～60岁，平均年龄(40.98±3.21)岁；病程2～11年，平均病程(4.14±1.28)年。两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 纳入患者治疗前均停用慢作用药、激素等药物至少2周。研究组患者给予他克莫司[安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字H20150195，规格0.5mg/粒]联合甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5mg/片)进行治疗，均为口服给药，他克莫司用量为2次/d，1mg(2粒)/次；甲氨蝶呤用量为1次/周，10mg(4片)/次。参照组患者采用甲氨蝶呤与环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020857，规格：0.2g/瓶)治疗，环磷酰胺用量为0.4g/次，以20ml生理盐水稀释后通过静脉注射给药，1次/2周；甲氨蝶呤用法用量与研究组一致。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前与治疗4个月后的关节疼痛情况以及疾病活动性，关节疼痛度采用视觉模拟评分方法(VAS)进行评估，得分越高则疼痛感越强烈；疾病活动性则采用DAS28评分系统进行评价，得分<2.6则为缓解，得分2.6～3.2为低度活动，得分3.3～5.0为中度活动，得分﹥5.0为高度活动。比较两组患者治疗4个月后的实验室相关指标，取5ml空腹静脉血，离心后提取血清，以酶联免疫吸附法测定C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

2 结果

2.1 两组患者的疼痛评分和疾病活动性评分 治疗前两组患者的VAS评分与DAS28评分无显著差异(P>0.05)。治疗4个月后研究组患者的VAS评分与DAS28评分均低于参照组，差异存在统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组患者VAS评分与DAS28评分的比较分)

2.2 两组患者的实验室相关指标 治疗4个月后，研究组患者的CRP、ESR以及TNF-α水平均明显低于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者实验室相关指标的比较

3 讨论

类风湿关节炎的发生可能与性激素、家族遗传、感染等因素有关，其发病机制主要有滑膜内细胞增生、炎性细胞浸润、新生微血管、骨或软骨组织破坏、血管翳形成等。该疾病的治疗难度较高，病情易反复，而RRA对于常规药物具有一定耐药性，具有更高的治疗难度，其有效治疗方式目前仍在探索之中[3]。

甲氨蝶呤是临床常用于抗风湿治疗的叶酸性药物，可降低叶酸代谢，抑制患者体内核苷酸的合成，阻断炎症细胞的DNA转录，以达到抗炎效果，可有效缓解患者症状和体征。但部分患者对于该药物具有耐药性或难以耐受，导致单一用药疗效较差。环磷酰胺也是治疗类风湿关节炎的有效药物，其应用历史较长，可抑制淋巴细胞活性，将其与甲氨蝶呤联用可提升治疗效果，但有研究显示，该用药方案对于RRA的改善作用仍然不够理想[4]。本文应用他克莫司联合甲氨蝶呤对RRA患者进行治疗，其结果显示，治疗后研究组患者的VAS评分与DAS28评分均低于参照组，可见联合使用此两种药物可促进患者病情改善，缓解关节炎症，减轻疼痛感，降低疾病活动度。他克莫司属于一种抗生素，在临床中广泛应用于肝、肾等脏器移植手术，具有较好的抗炎作用，可有效抑制T细胞活性，降低神经钙调磷酸酶的活性，抑制炎性因子的释放，从而缓解炎症反应，且能抑制破骨细胞的形成，减轻关节组织损伤[5]。此外，他克莫司还属于一种P-糖蛋白抑制剂，可抑制P-糖蛋白的“药泵”功能，降低细胞耐药性，与甲氨蝶呤联合使用可有效避免P-糖蛋白将甲氨蝶呤大量泵出细胞导致药物浓度降低，从而提升甲氨蝶呤的治疗效果，且两种药物联合使用可有协同作用，有效提升抗炎效果。炎症因子是影响RRA病情进展的重要因素，其在血清中的含量反映着患者关节处的炎症反应严重程度。在RRA发病过程中伴随着淋巴细胞的大量增殖，可导致CRP、TNF-α等炎症因子的大量分泌，加重关节的炎症反应，活化破骨细胞，加剧骨基质的降解，进而导致关节组织严重受损。而ESR则反映着患者关节组织受损和坏死程度，关节组织受损越严重，则ESR水平越高。通过对患者血清中ESR和炎性因子的检测，可反映出患者病情的改善情况。在本文结果中，研究组患者治疗后血清中CRP、ESR、TNF-α水平均低于参照组，可见联合应用他克莫司与甲氨蝶呤可有效缓解关节炎症反应，减轻关节组织损伤。

综上所述，他克莫司和甲氨蝶呤联合治疗RRA的疗效确切，可有效提升治疗效果，提高药物抗炎作用，缓解关节炎症，减轻患者疼痛感，降低疾病活动度，值得推广。