不同介入技术治疗炎症浸润型气管支气管结核的随机对照临床研究

2019-11-12郭春辉张莹苏衍举王晓瑞蔡英博邵明慧金莉莉林红纪滨英

中国防痨杂志 2019年11期

郭春辉张莹苏衍举王晓瑞蔡英博邵明慧金莉莉林红纪滨英

气管支气管结核是指发生在气管、支气管黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病，治疗不及时可导致支气管病变进展并发生气道狭窄、阻塞及肺不张等[1-3]。依据支气管镜下观察到的主要大体改变及组织病理学特征，其可分为Ⅰ型(炎症浸润型)、Ⅱ型(溃疡坏死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狭窄型)、Ⅴ型(管壁软化型)、Ⅵ型(淋巴结瘘型)[1]。近年来，国内外采用冷冻消融联合抗结核药物经支气管镜注药或雾化药物治疗支气管结核，取得较好的效果[4]。哈尔滨市胸科医院对2015年11月至2017年6月期间收治的炎症浸润型气管支气管结核患者，在常规抗结核药物治疗的基础上，采用支气管镜介入冷冻治疗、支气管镜下注药治疗，以及冷冻和支气管镜下注药联合治疗，研究不同介入技术治疗炎症浸润型气管支气管结核的临床效果。

资料和方法

一、资料收集

1.研究对象：2015年11月至2017年6月哈尔滨市胸科医院住院治疗的180例初治、无耐药，并经纤维支气管镜检查确诊为炎症浸润型气管支气管结核的患者。

2.分组情况：本研究采用前瞻性的方法，将哈尔滨市胸科医院住院治疗的炎症浸润型气管支气管结核患者，根据随机数字表法，分别纳入药物灌注组、冷冻治疗组、联合治疗组。每组达到60例患者即停止纳入。三组均给予常规2H-R-Z-E/10H-R-E抗结核化疗及每周一次的支气管镜下介入治疗。药物灌注组采用支气管镜下局部灌注异烟肼0.3 g进行治疗，冷冻治疗组单纯采用冷冻进行治疗，联合治疗组采用支气管镜下局部灌注异烟肼0.3 g联合冷冻进行治疗。

3.纳入和排除标准：(1)纳入标准：①参照2012年版《气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)》[1]诊断为炎症浸润型气管支气管结核，具体包括：支气管镜下直视可见气管支气管结核的典型病变，痰涂片、痰集菌抗酸杆菌检测阳性，或结核分枝杆菌培养阳性，支气管刷片或支气管冲洗液抗酸杆菌检测阳性，经支气管镜活检组织提示结核性病理改变；②年龄介于18～65岁；③初治结核病患者。(2)排除标准：①病情较重，不能耐受气管镜检查者；②并发肝、肾、自身免疫系统疾病，存在内分泌代谢、血液、神经系统疾病，患有精神病及恶性肿瘤，长期服用免疫抑制剂或HIV感染或AIDS者。

4.基本情况：180例患者中，男43例，女137例；年龄18～65岁，平均(33.39±11.04)岁。其中，痰菌阳性121例(包括支气管镜检查前痰抗酸杆菌涂片阳性和首次支气管镜检查刷片抗酸杆菌涂片阳性)，痰菌阴性59例。其中，药物灌注组男14例，女46例，平均年龄(32.73±11.54)岁；冷冻治疗组男13例，女47例，平均年龄(34.12±11.65)岁；联合治疗组男16例，女44例，平均年龄(33.13±11.49)岁。三组患者性别(χ2=0.43，P=0.807)和年龄(F=0.23，P=0.797)的比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

5.伦理学情况：本研究方案经哈尔滨市胸科医院伦理审查委员会审批通过，编号为2015-01。本研究预先告知患者本次治疗分为3种方法，具体采取的方法由分组决定；所有患者均自愿接受经支气管镜药物灌注和(或)冷冻介入治疗，并签署知情同意书。

二、治疗方案

1.抗结核治疗：均采用2H-R-Z-E/10H-R-E方案进行抗结核治疗。H：异烟肼(0.1 g/片)，3片/次，1次/d，顿服。R：利福平(0.15 g/粒)，体质量<50 kg 者，3粒/次；体质量≥50 kg者，4粒/次；均为1次/d，空腹顿服。Z：吡嗪酰胺(0.25 g/片)，6片/次，1次/d，顿服，如有不良反应可分3次服用。E：乙胺丁醇(0.25 g/片)，3片/次，1次/d，顿服。

2.介入治疗：180例患者每周经支气管镜(包括纤维支气管镜和电子支气管镜，根据患者具体情况决定采用支气管镜的类型)介入治疗。药物灌注组经支气管镜下每周行气管内病灶部位灌注异烟肼0.3 g进行治疗。冷冻治疗组每周经支气管镜行冷冻治疗，采用德国ERBE公司生产的Erbokryo CA冷冻治疗仪及软性可弯曲冷冻探头，行局部病灶30 s 反复3次的冷冻治疗，冷冻气源为99.99%的CO2。联合治疗组冷冻治疗方法与冷冻治疗组相同，术后局部灌注异烟肼0.3 g进行治疗。

三、研究方法

(一)观察指标

观察介入治疗后1、2、6个月三组患者临床症状(咳嗽、咳痰)好转情况、支气管镜下病灶吸收情况、肺部CT检查显示阻塞性肺炎吸收情况、痰菌阴转情况。

(二)疗效判定标准

1.临床症状(咳嗽、咳痰)疗效评价标准：(1)治愈：咳嗽、咳痰症状完全消失；(2)显效：咳嗽、咳痰症状明显改善；(3)有效：咳嗽、咳痰症状部分缓解；(4)无效：仍有频繁咳嗽、咳痰症状，与入组时比较无明显改善。好转=治愈+显效+有效。

2.支气管镜检查病灶吸收疗效判定标准：(1)明显吸收：干酪样物质清除范围≥1/2原病灶，黏膜无充血水肿，支气管管腔无明显狭窄；(2)吸收：干酪样物质清除范围<1/2原病灶，黏膜轻度充血水肿，支气管管腔轻微狭窄；(3)不变：干酪样物质未清除，黏膜充血水肿，管腔狭窄程度与原病灶相比无变化；(4)恶化：干酪样物质范围扩大，黏膜充血水肿，管腔狭窄程度较原病灶加重。有效吸收=明显吸收+吸收。

3.胸部影像学检查标准：(1)明显吸收：胸部CT扫描显示肺内病灶范围较治疗前减少≥1/2，病灶最大层面较治疗前吸收≥1/2；(2)吸收：胸部CT扫描显示肺内病灶范围较治疗前减少<1/2，病灶最大层面较治疗前吸收<1/2；(3)不变：胸部CT扫描显示肺内病灶范围及病灶大小均无明显变化；(4)恶化：病变范围增加，病灶扩大或播散。有效吸收=明显吸收+吸收。

在农业发展中，农业节水灌溉是很重要的一部分。随着社会的不断进步，节约用水成为了人们的共识。在节约用水中，农业节水灌溉是非常重要的一部分，在农业生产中，很多地区还在采用原始的灌溉方式，对于水资源造成了一定程度的浪费。所以需要对农业生产中的灌溉方式进行改变，采用先进的节水灌溉技术，从而达到节约用水的效果，从而更好的促进农业的可持续发展。

4.痰涂片抗酸杆菌阴转标准：疗程结束时，连续3次查痰抗酸杆菌涂片均为阴性，同时纤维支气管镜刷片进行抗酸杆菌涂片检查结果为阴性。

四、统计学处理

结果

一、支气管镜下治疗次数

三组患者均为每周治疗一次。其中，冷冻治疗组和联合治疗组治疗次数均为4(3，5)次，药物灌注组治疗次数为6(4，7)次。三组治疗次数的比较，差异有统计学意义(χ2=28.62，P<0.01)。进一步行两两比较，药物灌注组治疗次数均高于冷冻治疗组和联合治疗组，差异均有统计学意义(Z=-4.59，P<0.01；Z=-4.59，P<0.01)。

二、痰菌阴转情况

治疗1个月后，三组患者痰菌阴转率的比较，差异有统计学意义(χ2=10.37，P=0.006)；两两比较显示，冷冻治疗组和联合治疗组痰菌阴转率均明显高于药物灌注组，差异均有统计学意义(χ2=6.11，P=0.013；χ2=7.50，P=0.006)，而冷冻治疗组和联合治疗组之间差异无统计学意义(χ2=0.09，P=0.769)。治疗2个月后，三组患者痰菌阴转率的比较，差异有统计学意义(χ2=12.41，P=0.002)；冷冻治疗组和联合治疗组患者痰菌均转为阴性，痰菌阴转率均明显高于药物灌注组，差异均有统计学意义(χ2=6.32，P=0.012；χ2=6.32，P=0.012)。治疗6个月后，三组患者痰菌全部转为阴性。见表1。

三、病灶吸收情况

治疗1个月后，三组患者病灶有效吸收率[药物灌注组、冷冻治疗组、联合治疗组分别为51.7%(31/60)、71.7%(43/60)和73.3%(44/60)]的比较，差异有统计学意义(χ2=7.73，P=0.021)；两两比较显示，冷冻治疗组和联合治疗组均高于药物灌注组，差异均有统计学意义(χ2=5.08，P=0.024；χ2=6.01，P=0.014)；而冷冻治疗组和联合治疗组差异无统计学意义(χ2=0.04，P=0.838)。治疗2个月后, 三组患者病灶有效吸收率的比较，差异有统计学意义(χ2=8.12，P=0.017)；冷冻治疗组和联合治疗组病灶有效吸收率均为96.7%(58/60)，均明显高于药物灌注组(85.0%，51/60)，差异均有统计学意义(χ2=4.90，P=0.024；χ2=4.90，P=0.024)。治疗6个月后，三组患者病灶均完全吸收。见表2。典型患者治疗情况见图1～3。

四、临床症状好转情况

治疗1个月后，三组患者临床症状(咳嗽、咳痰)好转率[药物灌注组、冷冻治疗组、联合治疗组分别为66.7%(40/60)、95.0%(57/60)和96.7%(58/60)]的比较，差异有统计学意义(χ2=28.52，P<0.01)；

表1 三组患者不同治疗时间段痰菌阴转情况

表2 三组患者不同治疗时间支气管镜下病灶吸收情况 [例(构成比，%)]

图1～3 患者，女，44岁。诊断为炎症浸润型气管支气管结核，涂阳培阳，纳入冷冻治疗组进行治疗。图1为2016年8月12日第1次行冷冻治疗时的支气管镜下表现，显示管腔狭窄、黏膜充血、水肿、干酪样物质附着、粟粒样结节；图2为2016年8月18日第2次行冷冻治疗时的支气管镜下表现，显示水肿减轻，干酪样物质明显减少，散在粟粒样结节；图3为2016年8月26日第3次复查时的支气管镜下表现，显示仅散在少量粟粒样结节

两两比较显示，冷冻治疗组和联合治疗组患者临床症状明显好转，好转率均明显高于药物灌注组，差异均有统计学意义(χ2=15.54，P<0.01；χ2=18.03，P<0.01)，而冷冻治疗组和联合治疗组的比较，差异无统计学意义(χ2=0.21，P=0.648)。治疗2个月及6个月后，三组患者临床症状均消失。见表3。

五、阻塞性肺炎吸收情况

六、不良反应发生情况

患者在手术中有刺激性咳嗽和呃逆，局部加用2%利多卡因1～2 ml后患者均可以耐受，不影响支气管镜下治疗操作，未出现出血、穿孔等并发症，术后无不适，也未发现气道瘢痕形成和气道软化等现象。180例患者术中均能够耐受，术后8例出现痰中带血，其中药物灌注组出现2例，冷冻治疗组和联合治疗组各出现3例，经止血等对症治疗后均好转。

讨论

结核病是世界范围内最主要的传染病之一[5-6]，随着支气管镜及CT扫描三维技术的广泛开展，近年来气管支气管结核发现率呈上升趋势，约10%～40%的肺结核患者伴发气管支气管结核[7-8]。Kim等[9]研究发现：气管支气管结核患者在全身抗结核治疗9个月后，只有53.6%的患者获得改善，10.7%的患者进展为支气管狭窄，35.7%的患者无变化。这表明单纯全身抗结核治疗效果欠佳，需要积极的介入干预治疗。有专家认为Ⅰ～Ⅴ型是气管支气管结核逐渐进展的过程。Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型支气管结核可以采取经支气管镜介入治疗，病变是可逆的[10]。且支气管镜下表现以Ⅰ型为最多。

导致良性气道狭窄最常见的原因是气管支气管结核[11]。目前，处理良性气道狭窄常用的手段有高频电、氩等离子凝固等热消融技术[12-13]、球囊扩张技术[14]和气道支架置入技术等[15]，但上述手段对于炎症明显的气道黏膜是一种刺激因素，使用不当会加重气道黏膜瘢痕增生[16-17]。气道一旦形成瘢痕狭窄，对患者的生活质量势必造成严重后果[18-20]。而冷冻治疗针对良性病变一个最大的优势是可以改善胶原的合成，使瘢痕性成纤维细胞向正常的成纤维细胞分化[21]，从而减轻瘢痕组织增生，且黏膜、肉芽组织中含水量较高，对冷冻治疗特别敏感[22-23]。

气管支气管结核仅依靠单纯全身抗结核药物治疗往往不能取得满意的临床疗效，而早期支气管镜介入治疗可提高治疗效果，且能减少支气管狭窄的发生。冷冻治疗气管支气管结核虽然起效相对较慢，但是疗效确切，且远期效果好[24-26]。本研究在立项之初，笔者也考虑到冷冻治疗的费用较药物灌注治疗的费用高，有可能导致患者的治疗费用增加，我院将冷冻治疗3次以上患者的介入治疗费用进行了减免，3次以内的由医保支付，患者的实际医疗费用并无过多的增加。Mu等[27]用冷冻联合全身抗结核药物治疗颗粒型支气管结核的有效率为100%，优于全身抗结核治疗的78.9%。而本研究的180例患者，在规律进行全身抗结核药物化疗的基础上给予不同的支气管镜介入治疗方法。疗程结束时，患者痰菌阴转情况、胸部CT检查所显示的阻塞性肺炎吸收情况、支气管镜下病灶吸收情况及咳嗽、咳痰症状改善情况等均取得较好的疗效，本研究中冷冻治疗组和联合治疗组支气管镜下病灶吸收率在1个月和2个月时即明显好于药物灌注组，且治疗次数也低于药物灌注组，冷冻治疗组和联合治疗组在痰菌阴转情况、支气管镜下病灶吸收情况、肺部CT检查所显示的阻塞性肺炎吸收情况及咳嗽、咳痰症状改善情况比较疗效相当，差异无统计学意义。表明冷冻治疗和冷冻治疗+药物灌注联合治疗能较快地促进痰菌阴转、病灶的吸收，改善临床症状和恢复支气管的通畅。患者耐受性也好，无明显不良反应。