妊娠合并中重度卵巢过度刺激综合征患者的临床结局分析

张祎明，谢青贞，钟方圆，夏旖，周小丹

(武汉大学人民医院生殖医学中心，湖北省辅助生殖与胚胎发育医学临床研究中心，武汉 430060)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是促排卵治疗引起的一种严重的医源性并发症，其发病率大约为20%～23%，中、重度OHSS发生率为3%～8%[1]。目前大多数研究致力于OHSS的预防和治疗策略上，对OHSS后临床妊娠结局的关注相对较少。现有对助孕后妊娠合并OHSS患者的临床结局的研究较少且结论不统一。本研究对2014年6月至2017年12月我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕后发生中、重度OHSS的93个妊娠周期与同期行IVF/ICSI-ET助孕未发生OHSS的1 089个妊娠周期的临床资料与妊娠结局进行回顾性分析，以期为IVF/ICSI-ET后妊娠合并中、重度OHSS患者的妊娠结局提供参考。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年6月至2017年12月在我院行IVF/ICSI-ET助孕治疗后发生OHSS的病例资料(93个周期)。研究组纳入标准：鲜胚移植后确定生化妊娠并发生中重度OHSS需入院治疗患者；排除标准：既往有不良妊娠史、高血压病史、糖尿病史、解剖结构异常(如子宫畸形等)、外周血染色体异常、孕期行选择性减胎术等。对照组为同期未发生OHSS的妊娠患者(1 089个周期)。

按照妊娠早期孕囊数目进一步分为OHSS单胎组(单胎妊娠合并OHSS周期，n=43)和OHSS双胎组(双胎妊娠合并OHSS周期，n=50)；对照组分为正常单胎组(正常单胎妊娠周期，n=738)和正常双胎组(正常双胎妊娠周期，n=351)。为比较OHSS严重程度对妊娠结局的影响将妊娠合并OHSS组患者分为中度OHSS组(单胎妊娠周期，n=29；双胎妊娠周期，n=37)和重度OHSS组(单胎妊娠周期，n=14；双胎妊娠周期，n=13)。

二、研究方法

1.促排卵方法：采用常规长方案、超长方案及拮抗剂方案促排。根据患者年龄、基础性激素水平、体重指数(BMI)综合评估确定促性腺激素(Gn)启动量，根据卵泡发育情况及血清激素水平调整Gn量。当有两个以上卵泡直径≥17 mm或一个卵泡直径≥18 mm时停用Gn及促性腺激素释放激素(GnRH)，并于当晚注射人绒毛膜促性腺激素8 000～10 000 U HCG(雪兰诺，瑞士)，34～36 h后经阴道超声引导下取卵。经常规IVF或ICSI受精，培养3 d后选择1～2个优质胚胎(受精后44～46 h卵裂球≥6个，细胞大小均匀/略不均匀，形态规则/略不规则，碎片<20%)移植。移植后给予黄体酮(黄体酮注射液，浙江仙琚)40 mg/d肌注，联合地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰)口服，10 mg/次，3次/d，行黄体支持治疗。移植后12 d查血β-HCG >10 mU/ml确定生化妊娠，移植后30 d行阴道B超检查，可见孕囊及原始心管搏动者确定临床妊娠。

2.OHSS的诊断及治疗：根据我国辅助生殖技术并发症诊断及处理共识将OHSS分为轻、中、重三度[2]。根据患者病情酌情予以羟乙基淀粉、低分子右旋糖苷、白蛋白等静脉滴注，监测血常规、肝肾功能、凝血功能及电解质和出入量，若肝功能异常则予以护肝治疗，凝血功能异常则予以小剂量阿司匹林预防血栓形成，少尿则在充分扩容的基础上适当利尿。若患者出现严重胸、腹水影响呼吸或压迫临近脏器则在B超监测定位下行腹腔或胸腔穿刺放液引流。

3.观察指标：(1)患者基础临床资料，包括年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、不孕原因；(2) 患者COH情况，包括基础窦卵泡数(AFC)、Gn天数、Gn总量、HCG日E2水平、获卵数；(3)患者临床结局指标及计算方法，妊娠率=临床妊娠周期数/总周期数×100%、异位妊娠率=异位妊娠周期数/总周期数×100%、多胎率=多胎妊娠周期数/总周期数×100%、流产率=流产周期数/总周期数×100%、剖宫产率=剖宫产周期数/分娩周期数×100%、周期分娩率=分娩周期数/总周期数×100%、早产率=<37周分娩周期数/分娩周期数×100%、分娩孕周、新生儿体重、低出生体重儿率=<2 500 g胎儿数/分娩胎儿数×100%、自然减胎率=发生自然减胎的周期数/总周期数×100%、产科并发症(包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、宫内胎儿窘迫、羊水过多或过少、胎膜早破、胎盘早剥)发生率=发生并发症周期数/分娩周期数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、患者基础资料及不孕因素比较

两组患者平均年龄、BMI、不孕年限以及不孕因素差异均无统计学意义(P>0.05)(表1，2)。

表1 两组间基础资料比较(-±s)

表2 两组间不孕因素比较[n(%)]

二、两组间COH情况比较

两组患者Gn天数、Gn总量差异无统计学意义(P>0.05)；妊娠合并OHSS组患者的AFC、获卵数、HCG日E2水平均显著高于对照组(P<0.01)(表3)。

表3 两组间COH情况比较(-±s)

注：与对照组比较，*P<0.01

三、各组妊娠结局比较

妊娠合并OHSS组双胎妊娠率显著高于对照组(P<0.05)；妊娠合并OHSS组内，OHSS单胎组与OHSS双胎组的周期分娩率、流产率、剖宫产率、低出生体重儿率、产科并发症发生率差异均无显著性(P>0.05)；OHSS单胎组早产率显著低于OHSS双胎组，OHSS单胎组分娩孕周、新生儿出生体重显著高于OHSS双胎组(P<0.05)。

OHSS单胎组与正常单胎组比较，周期分娩率、异位妊娠率、流产率、剖宫产率、早产率、低出生体重儿率、产科并发症发生率、分娩孕周、新生儿出生体重差异均无显著性(P>0.05)。OHSS双胎组与正常双胎组比较，自然减胎率、流产率、剖宫产率、早产率、低出生体重儿率、产科并发症率、分娩孕周、新生儿出生体重差异均无显著性(P>0.05)。

正常单胎组与正常双胎组比较，正常单胎组周期分娩率、剖宫产率、早产率、低出生体重儿率显著低于正常双胎组(P<0.05)；正常单胎组流产率、分娩孕周、新生儿出生体重显著高于正常双胎组(P<0.05)(表4)。

表4 各组临床结局比较[(-±s)，n(%)]

注：与妊娠合并OHSS组比较，aP<0.05；与OHSS单胎组比较，bP<0.05；与正常单胎组比较，cP<0.05

四、中度与重度OHSS组临床结局比较

中度单胎组与中度双胎组、中度单胎组与重度单胎组、中度双胎组与重度双胎组、重度单胎组与重度双胎组在周期分娩率、流产率、剖宫产率、早产率、低出生体重儿率、产科并发症率差异均无显著性(P>0.05)。

中度单胎组与重度单胎组、中度双胎组与重度双胎组的分娩孕周、新生儿出生体重差异均无显著性(P>0.05)；中度单胎组的分娩孕周、新生儿出生体重均显著高于中度双胎组(P<0.05)；重度单胎组与重度双胎组比较，分娩孕周差异无显著性(P>0.05)，重度单胎组新生儿出生体重显著高于重度双胎组(P<0.05)(表5)。

表5 中、重度OHSS组临床结局比较[(-±s)，n(%)]

注：与中度单胎组比较，*P<0.05；与重度单胎组比较，#P<0.05

讨 论

OHSS是辅助生殖技术严重并发症之一，典型的病理生理学改变包括小动脉扩张、毛细血管通透性增加，液体从血管内转移到血管外，进入第三组织间隙。患者血液浓缩高凝、肝肾功能受损，严重者可形成血栓，危及生命[3]。血管内皮生长因子(VEGF)已经被确认为与OHSS发生相关[4-5]。现普遍认为，HCG可以促进黄素化颗粒细胞表达VEGF[6]，进而导致血管通透性增加。此外，血管紧张素Ⅱ、白介素-6、白介素-8、色素上皮衍生因子等炎症因子类血管活性物质也参与了OHSS的发生[7-8]，可以导致患者出现腹胀、胸闷、呼吸困难、少尿、肝功能受损等一系列临床症状。晚发型OHSS患者由于妊娠后内源性HCG的持续刺激常导致患者病程较长、程度较重。而临床治疗用药及穿刺抽吸胸腹水时患者常担心会影响妊娠维持及胎儿健康。因此，对于中重度晚发型OHSS患者的妊娠结局一直是临床医师及患者较为关心的一个议题。

本研究结果显示，无论是单胎妊娠或是双胎妊娠合并OHSS与正常妊娠对照组相比，周期分娩率、流产率、剖宫产率、早产率、低出生体重儿率、产科并发症发生率、分娩孕周、新生儿出生体重均无显著差异，双胎合并OHSS组自然减胎率与正常双胎组相比亦无显著差异(P>0.05)。相关研究也提示合并OHSS妊娠患者与未发生OHSS的妊娠患者相比，流产率、早产率、低出生体重儿率以及妊娠期及产科并发症发生率无显著差异[9-11]。但也有研究认为OHSS可能会增加不良临床结局的风险。Abramov等[12]在1998年对以色列16个中心妊娠合并重度OHSS患者的临床结局研究中发现，合并OHSS患者的流产率、早产率、低出生体重儿率、产前并发症(妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥)发生率均显著高于正常IVF人群(P<0.05)。但该研究未将流产率与以色列国内同期未发生OHSS的IVF患者相比，而是将观察指标直接与其他国家报道的数据进行比较。Raziel等[13]研究发现，妊娠合并重度OHSS患者流产率显著高于无OHSS患者的流产率。Mathur等[14]则发现合并OHSS患者流产率和自然减胎率与对照组无统计学差异，本研究结果与其一致。但合并OHSS的患者新生儿平均出生体重显著低于对照组。上述两项研究均未考虑多胎妊娠对临床结局的影响，正如Mathur[14]在研究中所述，OHSS患者低出生体重儿率和早产率较高可能和OHSS患者较高多胎妊娠率相关。而本研究分单/双胎进行研究，排除了多胎的影响。但Haas等[15]同样分单/双胎进行了研究其研究结果则显示仅在单胎妊娠合并OHSS组新生儿出生体重、早产率(<37 w)显著低于非OHSS组，双胎则无差异，单/双胎合并OHSS妊娠并发症发生率无差异。其研究结果与我们不同可能与对照组选取有关。可以看出，由于纳入的人群、混杂因素的控制不同，目前尚未有统一的结论。

我们的研究结果显示，无论是妊娠合并OHSS组或是对照组，双胎妊娠早产率和低出生体重儿率均显著高于单胎妊娠，分娩孕周则显著低于单胎妊娠，且妊娠合并OHSS组中双胎妊娠率显著高于对照组。因此，双胎妊娠不仅加重了妊娠结局风险，也增加了晚发型OHSS的发生风险。有研究指出，随着妊娠囊数量的增加，发生晚发型OHSS的风险显著增加[16]；同样，Papanikolaou等[17]的研究也提示晚发型OHSS与妊娠特别是多胎妊娠紧密相关。因此，施行选择性单胚胎移植可以减少多胎妊娠率从而降低晚发型OHSS的发生。美国妇产科学会与母胎医学会明确指出，婴儿及胎儿的发病率和死亡率随宫内胎儿数的增加而增加[18]。有研究表明，双胎妊娠与单胎妊娠相比，死胎的风险增加了近5倍，新生儿死亡的风险增加了7倍[19]，<32周前的双胎妊娠早产儿较同胎龄单胎妊娠早产儿发生严重颅内出血和脑室周围白质软化的风险增加了2倍[20]。尽管目前国内大多中心采取的是移植2枚胚胎的策略，但其多胎发生率仍明显高于自然妊娠。近期，徐蓓等[21]综述了国内外行选择性单胚移植现状，认为选择性单囊胚移植显著降低了多胎妊娠率，且并不影响累计活产率，值得推广。

本研究尚存在一定的不足，包括：纳入研究的样本量相对较小，未纳入早发型OHSS，仅在分娩后对患者进行了随访，妊娠期间患者所接受的可能影响临床结局的其他治疗和服用药物未能详尽记录。但本研究分单/双胎对临床结局进行了分析，合并OHSS组患者与对照组患者在年龄、BMI、不孕年限、以及因PCOS性不孕这些可能影响临床结局的基本特征方面具有可比性，一定程度上增加了本研究结果的可信性。

综上所述，本研究结果提示，妊娠合并OHSS未增加IVF助孕周期的不良妊娠结局，但IVF助孕后双胎妊娠较单胎妊娠有更高的早产率、更低的出生体重，应提倡施行选择性单胚胎移植以降低多胎率。未来需要更多中心更大样本严格控制混淆因素的研究以及循证医学的证据来明确妊娠合并OHSS对临床结局的影响。