地塞米松在IVF治疗中降低血清孕酮水平的疗效及安全性研究

范丽娟，史霖，王涛，刘珊*

(1.西北妇女儿童医院辅助生殖中心，西安 710003；2.西安交通大学基础医学院病原生物学与免疫学系，西安 710061)

体外受精(IVF)促排卵治疗过程中，卵泡期孕酮(P)异常升高会降低新鲜周期胚胎移植者妊娠率和活产率[1-2]。原因主要有：(1)卵泡期孕酮异常升高不利于卵泡发育；(2)卵泡期孕酮异常升高可降低子宫内膜容受性[3-5]。卵泡期血清孕酮来源尚不清楚，目前研究认为孕酮由肾上腺和卵巢分泌[6-8]，其中肾上腺可能是早卵泡期血清孕酮的主要来源，而卵泡晚期血清孕酮主要源于卵巢[8]。有研究报道肾上腺功能抑制剂可降低卵泡期孕酮水平，但肾上腺功能抑制剂对IVF结局影响尚不明确[6]。De Geyter等[8]发现地塞米松(DEX)能有效降低卵泡期孕酮水平且不影响IVF妊娠率，但该研究样本量太小(DEX组12例，对照组8例)，无法确证DEX的疗效。因此，我们进行了一项给予IVF移植前高血清孕酮患者DEX治疗的单中心前瞻性随机对照研究，以探讨DEX在控制早卵泡期血清孕酮水平的有效性及安全性。

材料与方法

一、研究对象

2015年7～10月期间于我中心就诊的不孕妇女。

纳入标准：第一次接受IVF/ICSI助孕治疗且促排方案为标准长方案者，年龄在20～37岁之间，促性腺激素(Gn)促排开始后3～4日内血清孕酮>1.9 nmol/L[9]，月经规律(月经周期25～35 d)，体重指数(BMI)18～30 kg/m2。

排除标准：有复发性流产病史、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、子宫内膜炎、严重的全身性疾病、3个月内使用过其它促排卵药物及丈夫为无精子症者。

478例患者符合入组条件，其中19例拒绝入组。最后，共计459人入组本研究。研究经医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

本研究经西北妇女儿童医院伦理委员会批准，并在中国临床研究中心注册(研究号ChiCTR-IOR-15006647)。

二、研究设计

本研究为开放性前瞻性随机对照研究，采用随机表将血清孕酮大于1.9 nmol/L的患者随机分入DEX组或对照组，比例为1∶1。其中，DEX组230人，对照组229人。DEX组每日口服地塞米松0.75 mg直至扳机日；对照组未予以特殊处理。用于检测性激素的血液样本采于早上7：30～9：30之间，性激素检测方法为电化学免疫分析法(罗氏，德国)。

本研究主要观察指标为扳机日孕酮(P)水平和出生缺陷率；次要观察指标包括临床妊娠率、活产率、早期流产率、早产率、出生体重、出生缺陷和一岁小儿健康状况。其中出生缺陷率=出生缺陷婴儿数/活产婴儿数×100%；临床妊娠率=妊娠周期数/移植周期数×100%；活产率=活产周期数/新鲜移植周期数×100%；早期流产率=早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%；早产率=早产周期数/临床妊娠周期数×100%。随访期限为婴儿出生后一年。

三、促排卵治疗和胚胎移植方案

本研究纳入的所有患者均选用标准长方案促排卵治疗。前次月经排卵后一周开始注射短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，辉瑞，德国)0.1 mg，每日注射1次，14 d后达降调节标准开始促排卵治疗。采用重组FSH(默克，荷兰)和人绝经期促性腺激素(珠海丽珠医药)进行促排卵。当2/3以上优势卵泡直径发育至17 mm时用重组HCG(默克雪兰诺，意大利)扳机。扳机注射36 h后行B超引导下卵泡穿刺取卵。获卵后根据丈夫精液情况行IVF或ICSI授精。根据女方年龄、身体条件和胚胎级别等因素决定在取卵后第3天(或第5天)进行单或双胚胎(或囊胚)移植。B超下见孕囊即为临床妊娠。

四、统计学分析

统计分析采用SPSS13.0软件。其中定量变量采用t检验及Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者基本情况比较

478例患者符合入组条件，其中19例拒绝入组。最后，共计459人入组(图1)。所有新生儿均随访至出生后一年。

两组患者间年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、原发性不孕占比及不孕原因等基础资料均无显著性差异(P>0.05)；同时两组患者间基础性激素水平包括基础雌激素(bE2)、孕激素(bP)、卵泡刺激素(bFSH)、黄体生成素(bLH)和睾酮(bT)均无显著性差异(P>0.05)，窦卵泡数也无显著性差异(P>0.05)(表1)。

组 别例数年龄不孕年限原发不孕BMI(kg/m2)窦卵泡计数DEX组23028.98±3.413.11±2.22141(61.3)21.39±2.3214.54±4.87对照组22928.75±2.993.48±2.60135(59.0)21.76±2.6615.00±4.63组 别例数基础激素水平bFSH(U/L)bLH(U/L)bP(nmol/L)bE2(pmol/L)bT(nmol/L)DEX组2306.49±1.655.50±2.282.19±1.43138.76±66.610.95±0.48对照组2296.49±1.525.44±2.262.00±0.29131.83±67.340.89±0.58组 别例数不育因素构成女方因素男方因素双方因素不明原因DEX组230180(78.3)41(17.8)2(0.9)7(3.0)对照组229176(76.9)38(16.6)4(1.8)11(4.8)

二、两组患者促排卵、受精及胚胎移植情况

两组患者间扳机日E2、FSH、LH水平和子宫内膜厚度均无显著性差异(P>0.05)。但DEX组平均Gn用量显著低于对照组[(1 987.11±535.63)U vs.(2 135.35±701.27) U，P=0.009]，平均Gn给药时间DEX组也显著短于对照组[(9.91±1.52)d vs.(10.66±2.14)d，P<0.001]；DEX组扳机日血清孕酮水平也显著低于对照组[(3.11±1.43) vs.(4.00±1.27) nmol/L，P<0.001](表2)。

两组患者间授精方式、人均获卵数、2PN数、可移植胚胎数、优胚数、囊胚形成率、移植卵裂胚/囊胚、新鲜周期移植胚胎数及新鲜周期移植取消率均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、两组患者移植取消率及临床结局比较

两组间新鲜周期移植取消率无显著性差异(30.4% vs.31.4%，P=0.840)，因高孕酮移植取消率DEX组低于对照组(3.5% vs.5.2%)，但无统计学差异(P=0.372)(表2)。

两组间种植率、HCG阳性率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率、活产率及因胎儿畸形引产率均无显著性差异(P>0.05)(表3)。本研究纳入的所有研究对象均无三胎及以上妊娠者。DEX组有1例孕期诊断先天肾脏畸形，对照组1例孕期肾畸形和1例多趾，均做了引产处理。此外，DEX组所有患者在使用地塞米松期间均未出现不良反应，对照组有1例病例在孕12周失访。

表2 两组患者长方案促排卵、受精及胚胎移植情况[(-±s)，%]

注：OHSS：卵巢过度刺激综合征；与对照组比较，*P<0.01，#P<0.001

表3 两组患者新鲜周期胚胎种植情况和妊娠结局比较[(-±s)，%]

四、两组分娩结局和出生后随访

表4数据显示了两组妊娠结局和一年后出生婴儿随访健康状况。结果显示，DEX组和对照组单胎和双胎妊娠相比较，她们在剖宫产率、平均孕周数、早产率、平均出生体重、男婴出生率、低体重出生率、巨大儿出生率及新生儿Apgar评分(包括1 min、5 min、10 min评分)均无显著性差异(P>0.05)。新生儿出生缺陷也无显著差异(P>0.05)，仅对照组双胎妊娠患者有一例法洛四联症患儿出生。一年后随访婴儿发育状况，各组婴儿均健康，无新增发育不良病例。

表4 两组分娩情况和新生儿出生情况比较[(-±s)，%]

讨 论

目前，大多数研究者认为在卵泡早期，血清孕酮主要源于肾上腺分泌，孕酮水平的调控似乎是由促肾上腺皮质激素而非黄体生成素决定的[8，10-11]。但在IVF治疗中，如采用非降调节促排卵方案，常常发生上一月经周期所产生的黄体萎缩不全，导致下一周期中黄体来源的早卵泡期孕酮水平异常升高[12]，因此本研究样本仅纳入GnRH-a降调节促排卵治疗周期患者，以排除黄体源性孕酮升高的影响。早卵泡期血清孕酮一般低于1.9 nmol/L[9]，故本研究将卵泡期孕酮异常升高cut off值设为1.9 nmol/L。本研究共纳入样本459例，为迄今纳入样本量最大的关于肾上腺抑制剂DEX对基础孕酮升高妇女IVF治疗结局影响的前瞻性随机对照研究，且随访时间长达婴儿出生后一年。研究结果证明了DEX在控制早卵泡期孕酮异常增高的有效性和安全性。

首先，在IVF促排过程中使用DEX可以控制早卵泡期血清孕酮水平的异常升高。早卵泡期孕酮异常升高妇女在口服0.75 mg/d 剂量的DEX后，扳机日孕酮水平显著降低，表明DEX可能通过减少肾上腺分泌孕酮而降低血清孕酮水平，这与现有报道一致[13]。此外，有报道发现小剂量DEX可降低标准IVF方案中移植周期取消率[14]，本研究中也观察到DEX组中因高孕酮移植取消率低于对照组(3.5% vs.5.2%)，但无统计学差异(P=0.372)，这可能与样本例数较少有关，需增加样本例数加以确证。

其次，在卵泡期服用DEX被认为无副反应或后遗症[15]。本研究中，在IVF促排过程中使用小剂量DEX未发现不良反应，DEX组出生缺陷率、新生儿阿普加评分、双胎妊娠率、新生儿性别比例、出生方式、分娩孕周、早产率、低体重儿出生率、极低体重儿出生率，以及一年后健康状况较对照组也均无显著性差异，表明在IVF治疗过程中使用低剂量DEX是安全的。

总之，我们的研究发现在IVF治疗过程中，使用小剂量DEX可有效控制早卵泡期血清孕酮水平的异常增高，降低扳机日血清孕酮浓度、有望降低因高孕酮导致的移植取消，且在IVF治疗过程中使用小剂量DEX未见毒副作用，也未观察到不良妊娠结局的增加，提示DEX可作为控制早卵泡期血清孕酮水平异常升高的药物使用。