丁苯酞注射液对脑梗死急性期病人脑血流灌注的影响

脑梗死是神经内科最常见的疾病[1]，有较高的发病率、病死率和致残率[2]，急性期脑梗死病人的脑细胞由于缺血、缺氧而在短时间内发生不可逆性坏死是脑梗死的基本病理生理机制。而目前临床广泛应用的丁苯酞注射液通过重构缺血区微循环、改善脑灌注、保护细胞线粒体功能、改善局部脑组织能量代谢等药理作用修复病灶区神经功能[3]，从而达到治疗脑梗死的目的。目前国内外对丁苯酞治疗脑梗死的机制进行了广泛的研究，但是使用影像学灌注成像技术研究的文献较少，该技术的重要参数脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通过时间(mean transit time，MTT)、平均达峰时间(time to peak，TTP)可以客观描述缺血区域的脑血流状况，为丁苯酞注射液改善缺血灌注区脑血流灌注提供定量方法[4]。本研究运用磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像(perfusion weighred imaging-dynamic susceptibility contrast，DSC-PWI)技术观察脑梗死急性期病人使用丁苯酞注射液后，缺血区脑血流量比值(rCBF)、脑血容量比值(rCBV)、平均通过时间比值(rMTT)、平均达峰时间比值(rTTP)等血流灌注参数的变化，拟为丁苯酞注射液治疗脑梗死的临床疗效提供磁共振成像(MRI)影像学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 入选标准：脑梗死首次发病并在48 h内就诊，年龄40～70岁，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]，经头颅CT或磁共振(MRI)证实存在新发脑梗死病灶，临床诊断为脑梗死急性期且所有入组病人无溶栓治疗指证或已过溶栓治疗时间窗，且所有病人TOAST分型均为大动脉粥样硬化性。梗死部位位于额叶、颞叶、顶叶、枕叶及基底节区，磁共振扫描显示梗死面积不超过4 cm2。发病时伴有明显的神经功能缺损症状，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为4～17分。病人签署知情同意书。排除标准：存在严重心、肝、肾功能障碍，外周血液病、窦性心动过缓病人；头颅CT或MRI检查明确有颅内出血的病人；根据我国2017年《颈动脉狭窄诊治指南》[6]诊断为颈内动脉、大脑中动脉、基底动脉等血管狭窄或闭塞的病人；并发恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗病人；既往对丁苯酞注射液有过敏史病人；对钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)过敏或体内有金属物体而不能行磁共振检查病人。

1.2 分组及治疗方法 前瞻性连续纳入2016年9月—2017年9月昆明市延安医院神经内科住院的脑梗死急性期病人80例。其中男50例，女30例；年龄40～70(56.89±6.01)岁；NIHSS评分4～17(11.53±3.00)分。将病人分为观察组和对照组，各40例，对照组给予抗血小板聚集、阿托伐他汀固斑等常规治疗，并对高血压、糖尿病、高脂血症等合并疾病进行相应治疗。观察组在对照组治疗方案的基础上给予丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，批次号618170222)治疗，每12 h静脉输注25 mg，每次静脉输注时间控制在50 min以上，连续使用14 d。用药过程中密切观察可能与用药有关的不良反应，包括皮疹、呼吸困难、视物模糊、头晕、肝肾功能损害等。若有严重不良反应则终止使用药物，并积极对症处理。本研究方案经昆明动延安医院伦理委员会批准。

1.3 核磁共振扫描方法

1.3.1 常规扫描 采用我院SEMENS Verio 3.0T磁共振扫描仪完成磁共振检查。头线圈取横断面定位扫描基线，扫描范围覆盖整个大脑和小脑。磁共振扫描序列包括：横轴位T1WI(T1 weighted imaging)，TR=2 500 ms，TE=9.5 ms，TI=1 034.9 ms，BW=260 Hz，FA=150°；横轴位T2WI(T2 weighted imaging)，TR=5 500 ms，TE=92 ms，BW=220 Hz，FA=150°；横轴位T2FLAIR(T2 fluid-attenuated inversion recovery)TR=8 500 ms，TE=102 ms，TI=2 690 ms，BW=283 Hz，FA=150°；DWI检查采用平面回波(echo plannar imaging，EPI)序列：TR=6 300 ms，TE=96 ms，BW=996 Hz，FA=90°，扩散敏感系数b值为0和1 000 s/mm2。以上常规扫描定位平行于颅脑前后联合，视野(field of view，FOV)240 mm×240 mm，共21层，slices=19，ST=5 mm。

1.3.2 PWI-DSC扫描及图像融合 应用单次激发梯度回波EPI序列，检查前于病人肘静脉放置一20 G的静脉插管(Ⅱ-A，20G×1.161N，制造商：Linhwa，中国)，使用medtron高压注射器(MR套装，简单负载注射器65 mL P∶21 bar/305 psi)，经静脉插管快速团注钆喷酸葡胺(Gd-DTPA，规格15 mL∶7.04 g，制造商：北京北陆药业股份有限公司，国药准字：H10860001)，剂量0.1 mmol/kg，主要速率4 mL /s，随后立即推注相同体积生理盐水，注射速率为4 mL/s。扫描参数TR=1 550 ms，TE=32.0 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，矩阵128×128，FOV=230 mm×230 mm，共19层，总扫描时间84 s，激励次数1次，完成DSC-PWI扫描后，每个扫描层面共获得50帧连续图像，用于脑血流灌注分析。图像融合选择DWI改变明显的层面作为基础，对病灶区域进行图像透明化处理，然后选择与上述基础DWI扫描相同或最接近的层面PWI参数图像，与透明化后的DWI 图像选择相同放大倍数进行叠加，完成图像融合。

1.3.3 PWI图像处理、兴趣区(ROI)选择及相对值计算 将数据输入磁共振MMWP后处理工作站，重建DSC-PWI各参数图像，在病灶区内选择3个ROI，再选择3个ROI的对侧镜像点，避开大血管和脑室，每个ROI区选择50～100个像素。选取大脑前动脉、上矢状窦作为输入动脉及输出静脉的参考指标，以此生成时间-信号强度曲线，并分析计算所有动态图像，取样面积0.39 cm2，得到ROI区脑血流灌注伪彩图及具体参数值，灌注参数包括CBF、CBV、MTT和TTP，记录数值并计算平均数，录入软件数据库。所有病人PWI、DWI图像均由两位有阅片经验的影像科医生分别阅读解析并达成一致意见。相对值rCBV、rCBF、rMTT和rTTP为病灶区ROI信号平均值与其镜像点信号平均值之比。详见图1。

2 结 果

2.1 两组病人基线资料比较 本研究80例病人，全部完成研究，均为2016年9月—2017年9月在昆明市延安医院神经内科住院的脑梗死急性期病人。两组年龄、性别、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、饮酒等临床资料比较差异无统计学意义，两组治疗前rCBV、rCBF、rMTT和rTTP比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 两组治疗后rCBV、rCBF、rMTT和rTTP对比 观察组治疗2周后PWI参数rCBF、rCBV均有提高，rMTT和rTTP均有降低，且观察组rCBF、rCBV提高，rMTT和rTTP降低优于对照组，观察组使用丁苯酞注射液治疗后病灶区脑血流灌注较对照组改善，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

a

b

c

d

图a为缺血区较镜像区CBF降低(图中右侧颞叶蓝色区域为缺血区)，于缺血区选取3个ROI(3、1、6)、镜像区选取3个ROI(4、5、7)进行对比；图b为缺血区较镜像区CBV降低(图中右侧颞叶蓝色区域为缺血区)，于缺血区选取3个ROI(1、2、3)、镜像区选取3个ROI(4、6、5)进行对比；图c为缺血区较镜像区MTT升高(图中右侧颞叶红色区域为缺血区)，于缺血区选取3个ROI(1、3、2)、镜像区选取3个ROI(4、6、5)进行对比；图d为缺血区较镜像区TTP升高(图中右侧颞叶红色区域为缺血区)，于缺血区选取3个ROI(1、2、3)、镜像区选取3个ROI(4、5、6)进行对比

图1右侧颞叶脑梗死病人缺血区与镜像区ROI的CBV、CBF、MTT和TTPDSC-PWI影响像资料

表1 两组病人基线资料比较

表2 两组治疗14 d后rCBV、rCBF、rMTT和rTTP比较(±s)

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

2.3 不良反应 观察组和对照组治疗期间均未出现严重不良反应。

3 讨 论

脑梗死急性期脑细胞坏死的主要病理生理过程为脑细胞缺血缺氧，学术界称之为“缺血瀑布”。其中两个重要的环节是细胞内花生四烯酸的生成造成自由基的大量释放、钙依赖性蛋白酶的生成和磷脂的降解引起细胞膜结构的破坏，从而引起线粒体功能障碍并导致细胞凋亡[7-8]。所以脑梗死急性期治疗的主要目的是改善梗死病灶区和缺血半暗带的脑血流灌注，阻止脑细胞进一步凋亡或坏死。

以人工合成消旋正丁基苯酞为主要成分的丁苯酞注射液是一种新型脑保护剂，作用机制包括：提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素水平，抑制谷氨酸释放，选择性抑制花生四烯酸及其代谢产物活性，抑制血小板聚集，保护血管结构完整，解除微血管痉挛，增加缺血区脑血流和改善脑微循环，促进新生血管生成等。并增加缺血区周围血管数量及血流量，保证半暗带血流供应[9-12]。另外有研究表明，丁苯酞注射液还能提高抗氧化酶活性，抑制炎症反应发生和保护线粒体[13-15]，从而达到减轻神经功能损伤，促进神经功能恢复的作用[16]。

本研究使用磁共振DSC-PWI技术对丁苯酞注射液的药理作用进行了印证。虽然两组病人缺血区及镜像区基础灌注有差异，可能影响ROI测定的真实性，但本研究采用了缺血区与其镜像点ROI信号值的比值作为研究对象，使不同的病人具有了统一的标准，提高了研究的可信度。研究发现，观察组使用丁苯酞注射液后rCBF、rCBV较对照组有显著提高，而CBF提高提示局部微循环血管血流速度的增加，rCBV提高代表缺血区域出现明显的血流代偿，局部高灌注；使用丁苯酞注射液后rMTT、rTTP显著降低，提示缺血区血流通过时间明显缩短、局部微循环淤滞现象得到明显改善。与段淑娟[17]的研究一致，该研究运用CT灌注成像技术对使用丁苯酞注射液14 d后的脑梗死急性期病人的脑血流灌注进行研究，发现相比于未使用丁苯酞注射液的病人，脑血流灌注有大幅度的提升。而刘颖丽等[18]的研究表明，使用丁苯酞注射液治疗脑梗死14 d后，病人脑血流动力学指标与脑血管储备能力有所提高，也与本研究结果基本一致。

综上所述，早期使用丁苯酞注射液进行治疗可显著改善脑梗死急性期病人缺血区脑血流灌注，从而改善神经功能。本研究的局限之处在于样本量较小，期待未来在该领域有更深入的研究。