促甲状腺素受体抗体在无痛性甲状腺炎和轻-中度格雷夫斯病鉴别诊断中的应用
2019-11-08王俊起冯学民
王俊起，冯学民
天津市第一中心医院核医学科(天津 300192)
无痛性甲状腺炎(painless thyroiditis，PT)在因甲状腺功能亢进症状初诊的患者中占5%～20%，其临床表现与轻-中度格雷夫斯病(mild to moderate Graves′ disease，mGD)相似，但两者的发病机制、治疗和转归完全不同[1]。PT和mGD的准确鉴别诊断对于初诊患者选择恰当的治疗手段和判断预后非常重要。临床上甲状腺毒症的鉴别手段包括游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素比值(FT3/FT4比值)、促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)、彩色多普勒超声(CFDS)以及吸碘率实验、核素甲状腺显像等，这些手段都有一定的不足。目前第3代全自动电化学发光免疫分析方法测定的TRAb(Elecsys TRAb)结果比较稳定和准确，且方法简便快速，已经确定其在格雷夫斯病(Graves′ disease，GD)诊断上的基础性作用[2]。TRAb在PT和GD鉴别诊断上国外较早一些研究的研究对象均为所有程度的甲状腺毒症患者，但临床上重度GD和PT的鉴别并不困难，困难常常发生于mGD和PT的鉴别上。国内相关的研究较少，且这些研究的TRAb检测方法相对落后，导致其结果不够稳定和准确，尚不能充分阐明TRAb在两者诊断上的价值。本研究旨在探讨目前最新的Elecsys TRAb方法对mGD和PT鉴别诊断的价值，这对于进一步精准确定TRAb的鉴别诊断阈值有重要意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年9月至2018年7月就诊于我院甲状腺门诊未经治疗的甲状腺毒症患者，采用公式法(脉率+脉压-111)计算患者基础代谢率，入选患者的基础代谢率升高在15%～60%范围内。排除标准：患者具有肯定的GD诊断依据，如GD相关眼病、GD皮肤病变等[3]；血沉和(或)C反应蛋白升高；核素显像考虑为毒性多结节性甲状腺肿或Plummar氏病。最终符合条件的患者为88例，男12例，女76例，14～69岁，平均(41±10)岁，所有患者均具有甲状腺功能[甲状腺刺激素(TSH)、FT3和FT4]、甲状腺抗体[甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、TRAb]、甲状腺超声、吸碘率以及99mTc-TcO4-甲状腺核素显像资料。88例甲状腺毒症患者中，最终诊断PT组为40例(男3例，女37例)，年龄42(32，54)岁；mGD组为48例(男9例，女39例)，年龄36(28，53)岁。PT组和mGD组的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 实验室检测 收集患者的血样，使用罗氏cobase601全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测患者的FT3、FT4、甲状腺刺激素(TSH)、TPOAb、TgAb以及TRAb。正常参考范围：FT33.1～6.8 pmol/L，FT412.0～22.0 pmol/L，TSH 0.27～4.2 mIU/L，TPOAb 0.00～34.00 IU/mL，TgAb 0～115 IU/mL，TRAb 0～1.75 IU/L。
1.2.2 甲状腺CFDS检查 甲状腺超声检查使用西门子Sequoia 512型CFDS诊断仪。患者平卧，暴露颈部，使用7～12 MHz高频探头进行二维与彩色多普勒检查，详细测量和记录甲状腺体积、实质回声以及甲状腺结节情况，甲状腺实质和结节的CFDS分型：0型(甲状腺实质内缺乏或仅有很少的点状血管分布)、Ⅰ型(实质内血流正常或减低，呈斑片状不均匀分布)、Ⅱ型 (实质内血流轻度不均匀增加)和Ⅲ型(实质内血流明显弥漫均匀增加)[4]。
1.2.3 吸碘率(RAIU)测定 患者口服131I-碘化钠(NaI，150～180 kBq)后，采用北京核仪器厂生产的FH458B1型甲状腺功能仪分别测定3 h和24 h RAIU，本单位确定的3 h和24 h RAIU的正常参考值为7%～25%和18%～42%。
1.2.4 甲状腺99mTcO4-显像及摄锝率(TcU)测定 静脉注射99mTcO4-(185 MBq，中国原子能科学研究院同位素研究所)后10～15 min进行甲状腺前位显像(低能通用型准直器，能峰140 Kev±15%，采集时间180 s，采集矩阵256×256，放大倍数2.0)。显像仪器为西门子公司T2型双探头SPECT/CT。甲状腺摄锝率的测定方法参照Maisey MN等的方法[5]。沿着甲状腺的边界划定甲状腺的感兴趣区(region of interest，ROI)，在锁骨上区划定ROI作为扣除的甲状腺本底，计算TcU。
1.2.5 诊断标准 患者的mGD和PT的诊断按照患者的临床表现、实验室检查以及影像学检查综合进行分析，以甲状腺摄取实验(吸碘率、甲状腺显像和摄锝率)为最终诊断标准。
2 结果
2.1 PT和mGD两组患者基本临床数据的比较 PT组和mGD组的FT4、TPOAb和TgAb差异无统计学意义(P>0.05)；mGD组的FT3、FT3/FT4比值、TRAb、CFDS分型、24 h RAIU和TcU均显著高于PT组，差异有统计学意义(P<0.05)；mGD组的TSH显著低于PT组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组患者的临床特征比较 M(P25，P75)
2.2 TRAb鉴别PT和mGD的诊断阈值 以mGD组为对照进行ROC曲线分析，通过对ROC曲线分析可知，TRAb鉴别mGD和PT的曲线下面积为0.986(P<0.001)，当TRAb阈值为0.88 IU/L时诊断价值最佳，敏感度和特异度分别为95.00%和93.75%，阳性预测值和阴性预测值分别为95.0%和95.83%。见图1～2。
图1 TRAb的ROC曲线分析
图2 TRAb在GD和PT两组患者的分布
按照ROC曲线分析结果，将PT组和mGD组患者分别分成4组：TRAb≤0.63组、0.63
3 讨论
GD和PT均为伴随甲状腺毒症状态的自体免疫性甲状腺疾病。GD是甲状腺滤泡细胞增生、功能亢进，以致合成和分泌过多的甲状腺素，表现为不同程度的甲状腺肿大和甲状腺毒症，按照基础代谢率升高的程度可以分为轻度、中度和重度，GD患者一般均需要抗甲状腺治疗病情才能缓解。PT也称为静息型甲状腺炎(silent thyroiditis，ST)，被认为可能是与应激、感染和妊娠分娩有关，患者的自体免疫反应炎症在较短时间内的突然加重，引起甲状腺滤泡细胞的破坏和过多的甲状腺素释放入血，也表现为甲状腺肿大和甲状腺毒症状态，一般病程较短、病情较轻，PT患者不能进行抗甲状腺治疗[6]。临床上重度GD和PT的鉴别多数并不困难，但mGD和PT之间的鉴别有时会混淆。
表2 两组患者在不同的TRAb区间分布情况 例
3.1 GD和PT常用鉴别手段的局限性 Yoshimura Noh等[7]认为FT3/FT4比值在2.5～3.0区间时不能很好区分GD和PT。本文研究也表明，虽然FT3/FT4比值在GD和PT两组间分布差异有统计学意义(P=0.002)，但其在两组间有一定重叠，其结果在0.28～0.32区间时不能很好区分mGD和PT。由于实验检测方法和参考标准的不同，FT3/FT4比值的结果也不同，因此限制了其广泛应用。甲状腺内血供减低是彩色多普勒超声诊断PT的常见特征，但轻度的GD患者也可表现为甲状腺内血供减低或不均匀，甲状腺上动脉的收缩期峰速(STA-PSV)增加是诊断GD的特征表现，但在20～45 cm/s时较难诊断[8]，本文结果表明，甲状腺的CFDS表现类型在mGD和PT两组间差异有统计学意义(P<0.000 1)，但当分型为Ⅰ型或Ⅱ型时，CFDS较难鉴别mGD和PT，而且超声检查也容易受检查者经验和诊断水平影响。吸碘率实验可能受被检查者饮食中含碘量的影响，同时较为费时，且在孕期和哺乳期妇女禁用131I放射性核素检查。99mTc标记高锝酸盐(99mTc-pertechnetate，99mTc-TcO4-)甲状腺显像是临床鉴别GD和PT的金标准，但其费用较贵、需要特殊设备和放射性等因素，也限制了其应用。
3.2 TSH在GD和PT鉴别上的价值 以往的研究[9]认为TSH在GD和PT的鉴别诊断上没有价值，但本文结果表明TSH在GD和PT两组间的分布差异有统计学意义(P<0.005)，GD组的TSH分布集中，几乎均小于该方法的测量下限0.005 mIU/L，而PT组的TSH值分布离散且显著高于GD组。这种结果的原因一方面可能是检测方法敏感度的提高所致，目前比较常用的超灵敏TSH(sTSH)检测方法明显高于以前的检测方法，测量下限可达到0.005 mIU/L；另一方面可能因为人体的下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节有关，PT组甲状腺毒症病程较短和程度较轻，GD组的甲状腺毒症的病程较长和程度较重。
3.3 最新Elecsys TRAb检测方法在GD和PT精准鉴别上的价值 TRAb是GD的特征性抗体，伴随生物检验技术的进步，TRAb的检测方法历经了3代发展，目前的多数研究证实，通过最新的全自动电化学发光法检测TRAb有助于判断甲状腺毒症发生的原因、评估甲状腺功能、制定诊疗方案[10]。
有关最新的TRAb检测方法在GD和PT鉴别诊断上的专门研究较少，而且都是以所有程度的GD为参照对象。Kamijo[11]的研究认为TRAb在0.8～3.0区间时鉴别GD和PT可能会带来一定程度混淆，作者进一步分析认为1.5 IU/L是TRAb鉴别GD和PT的诊断阈值。本研究以mGD为对照组进行ROC曲线分析，TRAb诊断PT的曲线下面积为0.986(P<0.001)，当TRAb阈值为0.88 IU/L时诊断价值最佳。Kamijo[11]研究的TRAb鉴别GD和PT的阈值1.5 IU/L明显高于本文的0.88 IU/L，这可能主要由他们的研究对象包括许多重度的甲状腺毒症患者，而本文研究对象为轻-中度的甲状腺毒症患者。临床上重度的GD患者一般并不需要与PT进行鉴别，轻-中度甲状腺毒症的鉴别诊断才容易混淆，因此，本文以mGD作为参照。这种结合临床实际，对疾病组的进一步细化，得到的TRAb鉴别诊断阈值对于两者的鉴别可能更加精准。
3.4 TRAb在GD和PT鉴别诊断上的局限性 本研究表明对于初诊未经治疗的轻-中度甲状腺毒症患者，在排除亚急性甲状腺炎、毒性结节性甲状腺肿、功能自主性热结节和典型GD情况下，以0.88 IU/L为阈值时，TRAb诊断价值较高，但在0.63～1.07 IU/L范围内仍有少数的误诊，PT和GD各为2例，表明此时PT和GD的诊断有时需要结合其他相关检查[12]。PT中有一少部分患者具有可以检测到的较低的TRAb水平，有学者认为[13]这可能是炎症破坏使甲状腺抗原暴露所致，并认为这个过程与131I治疗后的炎症使血清TRAb显著升高的过程类似。但是，这种说法并不能解释多数PT患者的TRAb水平非常低(低于测定限0.3 IU/L)的事实。PT和GD虽然是由不同的自身免疫机制介导，但两者均为自体免疫性疾病，有些免疫过程可能有一定重叠，少部分PT患者可以有较低水平的TRAb表达，临床也可以见到有一些患者可以在桥本甲状腺炎和GD之间互相转变的病例。
综上所述，第3代全自动电化学发光免疫分析方法测定的TRAb是一种简单、快速的甲状腺检测方法，对常规方法鉴别有困难的PT和mGD有比较重要的鉴别诊断价值，其阈值在0.88 IU/L时诊断价值最佳。
